搞定这 2 个明星分子 LC3、p62，看清自噬真面目（附信号通路图）
搞定这 2 个明星分子 LC3、p62，看清自噬真面目（附信号通路图）
ShengWuXueBa
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凋亡、坏死、自噬、铁死亡、焦亡......细胞的各种「花式」死法，总叫人傻傻分不清。 但奈何诺贝尔奖背书、国自然忠爱、高分 SCI 频发，科研人多少都该了解一下。
其中，自噬研究多年来热度不减，今天我们就从自噬通路中的两个明星分子
「LC3」与「p62」
，来浅析自噬是如何发生的。
（文末福利活动，走过路过不错过～
）
自噬信号通路图（点击放大）
第一类
公认标记物 LC3
LC3 全称 MAP1LC3 ，贯穿整个自噬过程， 是目前公认的自噬标记物。 哺乳动物的 LC3 可分为三种： LC3A、LC3B 和 LC3C。 其中，LC3B 应用广泛。
在自噬中「出现又离开」
LC3/Atg8 被 Atg4 剪切掉 C 端 5 肽，暴露甘氨酸残基，产生定位于胞浆的 LC3-I。在自噬过程中，LC3-I 会被包括 Atg7 和 Atg3（分别对应 E1 和 E2 样酶）在内的泛素样体系修饰和加工，与磷脂酰乙醇胺（PE）相偶联，形成 LC3-II 附着到自噬体的膜上，是自噬体的结构蛋白。在自噬体和溶酶体融合后，位于外膜上的 LC3-II 被 Atg4 切割，产生 LC3-I 循环利用；内膜上的 LC3-II 被溶酶体酶降解，导致自噬溶酶体中 LC3 含量很低（图 1）。
因此 LC3-I 与 LC3-II 在自噬发生发展过程中是「生成-降解」的过程，出现后又离开， 单一时间点对 LC3-II 表达量的检测是无法严谨说明自噬的改变。
图 1. LC3 在自噬发生中的路径
(Kiriyama Y et al. International Electronic Conference on Medicinal Chemistry, 2016)
LC3 检测注意事项
由于 LC3 的动态变化以及 LC3A/B/C 具有种属细胞/组织分布特点，以及 LC3-I 对反复冻融的敏感性，在采用 Western blot 等实验方法检测 LC3 时应注意：
第二类
P62 扮演的重要角色
根据底物靶向运输至溶酶体的方式不同，自噬可分为巨自噬、微自噬、分子伴侣介导的自噬三大类。
胞质成分会被成批降解或选择性自噬靶向降解，哺乳动物的选择性自噬依赖于两种主要成分： 除了脂化 LC3 蛋白，还有选择性自噬受体。
其中，SQSTM1/p62 就是第一个被发现的选择性自噬受体，且越来越多的证据支持 p62 与神经退行性疾病、免疫性疾病和癌症等多种疾病发生相关。 因此 p62 在自噬中的作用不言而喻。
除上文提到的 LC3 外，其他自噬底物表达量的变化也可以用于监测自噬流。p62 是研究广泛的一个自噬底物。在自噬体形成过程中，p62 作为连接 LC3 和聚泛素化蛋白之间的桥梁，被选择性地包裹进自噬体，之后被自噬溶酶体中的蛋白水解酶降解（图 2） [1] ，所以 p62 蛋白的表达量与自噬活性呈现负相关。
图 2. p62 介导的选择性自噬模型
（Ichimura Y, et al. J Biol Chem. 2008 Aug 15;283(33):22847-57.）
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表 2. 自噬相关分子抑制剂
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内容策划：邹礼平 内容审核：陆雯芸
题图来源：图虫创意
参考文献
[1] Ichimura Y, Kumanomidou T, Sou YS, Mizushima T, Ezaki J, Ueno T, Kominami E, Yamane T, Tanaka K, Komatsu M. Structural basis for sorting mechanism of p62 in selective autophagy. J Biol Chem. 2008 Aug 15;283(33):22847-57. doi: 10.1074/jbc.M802182200. Epub 2008 Jun 4. PMID: 18524774.
[2] Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Pharmacological modulation of autophagy: therapeutic potential and persisting obstacles. Nat Rev Drug Discov. 2017 Jul;16(7):487-511. doi: 10.1038/nrd.2017.22. Epub 2017 May 19. PMID: 28529316; PMCID: PMC5713640.
[3] 魏砚明, 任晋宏, 栾智华, 王永辉. 多种细胞自噬调节剂对自噬标记物 LC3-II 及 p62 表达的影响 [J]. 中国药科大学学报,2018,49(3):341-347.