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【有机】JACS：卤代烷烃的替代物甲基酮——脱酰卤化反应实现重要官能团转化

时间：2023-10-05 来源： 浏览：

【有机】JACS：卤代烷烃的替代物甲基酮——脱酰卤化反应实现重要官能团转化

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烷基卤化物，例如烷基氯化物、溴化物和碘化物，是有机合成中的重要化合物。它们常常存在于生物活性化合物中，而且经常作为多功能的中间体，用以合成各种其他官能团。由于高度极化的碳-卤键以及卤化物阴离子的稳定性，烷基卤化物可以轻松地与不同的亲核试剂发生取代反应，从而引入新的官能团，或者发生消除反应生成烯烃。与此同时，相对较弱的C-X键使得它们成为自由基或有机金属中间体介导的反应的优良底物。然而，由于烷基卤化物在各种条件下具有较高的反应活性，通常不适合在多步合成中一直存在。因此，开发稳定的替代物具有重要价值。尽管烷基卤化物可以从一系列常见的官能团中转化获得，例如醇、烯烃、羧酸、硼酸酯、烷烃等等，但这些过程并不是没有限制的。尽管醇、硼酸酯和羧酸是有用的前体，但它们往往表现出较高的反应活性，通常需要引入保护基。与烯烃和烷烃的反应通常需要仔细的区域选择性或位点选择性控制。此外，为了确保更好的官能团兼容性，强酸、强碱或氧化剂的使用应被最好避免。而且，理想的烷基卤化物替代物应该允许简便的衍生化，以有助于引入分子的复杂性。鉴于酮是十分稳定的天然官能团，并且容易进行α、β或远程官能化。因此，如果能发现一种方法可以将乙酰基直接转化为卤代物，这将会进一步提升酮在有机合成中的价值。

在2021年， 芝加哥大学董广彬 课题组开发了N’-甲基吡啶甲酰腙酰胺（MPHA）作为一种易得的活化试剂，以实现烷基酮的芳香化驱动的C-C键断裂。MPHA首先与酮反应形成预芳香中间体（PAI）；受到反应性物种的氢原子转移（HAT）引发的驱动，所形成的中间体随后容易发生酮α位C-C键均裂，从而生成烷基自由基中间体。作为这一体系的后续工作，该课题组假设 烷基自由基中间体随后可以被卤素原子转移（XAT）试剂捕获，从而生成去酰卤化产物，生成的自由基离去基团可以作为HAT受体，从PAI中提取氢并重新启动链反应。 基于这一策略，他们实现了 在温和条件下酮的脱酰卤化反应 ，成功以优秀的产率获得了烷基氯化物、溴化物和碘化物，还实现了 酮的官能团转化、关环卤化和烷基碘代物的同系化反应。 这一成果发表在 JACS 上。 

首先，作者对于最易反应的脱酰溴代进行条件筛选并获得最优条件。作者发现在以金刚烷酸作为酸性催化剂和活化的4 Å分子筛作为脱水剂的条件下，烷基酮 1a 与MPHA之间的缩合可以在50°C的反应条件下在不到5小时内完全转化。进一步的研究表明，TsBr可以作为优秀的XAT供体，实现脱酰卤化反应，将缩合获得的PAI与1.5当量的TsBr在THF中于100 °C反应1小时后（一锅反应），以86%的产率得到溴化产物 2a-Br 。确定最佳的溴化条件后，作者将注意力转向了氯化和碘化反应。在相同的条件下，仅将XAT供体从TsBr换为TsCl并没有给出氯化产物（ 2a-Cl ）作为主要产物，相反，大量的氢化产物（ 2a-H ）作为副产物形成。在一次偶然的发现中，添加2当量的双(三甲基硅基)乙酰胺（BSA），抑制了氢化副产物的形成，并以83%的产率得到 2a-Cl 。最后，碘化是最具挑战性的转化。尽管TsI是一种高反应性的物种，但是这样的高反应性却导致磺酰化 2a-Ts 大量生成而不是 2a-I 。尽管原因未知，但是这一结果无疑暗示基于TsI的条件优化不可能实现高产率的碘化反应。最后，通过一个精心设计的双重XAT 过程，作者最终解决了这一挑战。作者假设，如果PAI 可以被正常引发并产生烷基自由基，且反应体系中存在一个相对不稳定的烷基碘代物，例如叔丁基碘，那么来自叔丁基碘到初级烷基自由基的碘转移应该是高效且选择性的。而随即生成的更稳定的三级烷基自由基则会比体系中的一级烷基自由基更加亲核，而这一亲核自由基将通过极化效应选择性地攻击亲电的TsCl形成t-BuCl和Ts自由基，而Ts自由基则可以重新启动链反应。令人激动的是，当TsCl和叔丁基碘作为双重XAT试剂时，反应以89%的产率得到 2a-I 。

在获得了最优条件后，作者随后对底物范围进行了考察。如图所示，各种甲基酮经历了位点选择性的C-C键活化，生成相应的氯代烷、溴代烷和碘代烷产物。温和高效的缩合条件，再加上相对较短的反应时间，使得成功地引入了各种官能团成为可能。溴代和碘代芳烃（ 2b 、 2c ）、缩醛（ 2e ）、硼酸酯（ 2f ）、三甲基硅（ 2g ）、醚（ 2r ）、酯（ 2m ）、末端烯烃（ 2o ）、炔烃（ 2p ）、腈（ 2q ）、酰胺（ 2s ）和亚胺（ 2u ）都能很好地耐受，产率从良好到优秀不等。值得注意的是，含有杂环芳烃的底物，如吲哚（ 2r ）和苯并呋喃（ 2t ），通常作为自由基受体反应，也表现出良好的效果。重要的是，含有源自天然产物的复杂骨架底物，如文波西汀（ 2ae ）、喜树碱（ 2af ）和胆固醇（ 2ag ），也给出了优秀的产率，显示出后期官能化的潜力。除了一级烷基酮，二级烷基酮也可以顺利转化为相应的烷基卤化物。
这种去酰卤化反应的合成潜力得到了进一步的探索。烷基卤化物，特别是烷基碘化物，是优秀的亲核取代反应底物。如图所示，通过一锅法的脱酰卤化碘化/ S N 2 反应，可以将甲基酮基转化为各种其他官能团。这种不寻常的官能团转化方法在多步合成中具有战略性的用途。此外，通过碳碳键断裂产生的烷基自由基中间体可以被不饱和单元捕获。与通常使用烷基卤化物作为底物的其他自由基介导的环化反应不同，这种方法形成烷基卤化物作为产物。它还可以与其他XAT环化方法互补。此外，鉴于α-单氟酮和二氟酮易于获得，去酰卤化方法提供了一种不同的方法来合成卤代氟代烷烃。与以前的方法相比，这一方法只需要两个步即可从相应的酮底物中获得产率更高的产物。最后，作者还构想了一种迭代烷基碘化物同系物化策略，通过使用更加亲核的二阴离子试剂D（由KH、n-BuLi、TMEDA和丙酮制备而成）烷基碘代物可以被快速的酮化，这一单碳延长的酮可以再次经历去酰碘化反应以获得多一个碳的碘代物。从烷基碘化物 2a-I 出发，作者实现了单、双和三甲烷同系物化反应，并获得了良好的产率。

最后作者为了进一步深入了解脱酰卤化反应的机理，特别是碘化反应的机理，通过实验和计算的结合工作对反应机理进行了探索。对于碘化反应，实验检测到了大量的叔丁基氯作为副产物，交叉实验表明，在标准碘化条件下没有明显的卤素交换发生，这排除了Finkelstein反应途径。随后的密度泛函理论（DFT）研究表明，TsX会首先经历S-X自由基均裂，生成相应的卤素自由基和Ts自由基。虽然它们都能够从PAI的N-H中攫取氢原子，但卤素自由基表现出更高的反应性（ TS 1-Cl、TS 1-Br vs TS 1 ）。由于形成更稳定的1,2,4-三唑产物，中间体 Int 2 经历了碳碳键自由基解离，形成了烷基自由基 Int 3 。随后的卤代反应可以分为两种途径。对于氯化和溴化，烷基自由基与 TsCl 或 TsBr 发生SH2反应（即XAT），生成 2a-Cl 和 2a-Br ，这一过程也再生了Ts自由基以延长链反应。关于碘化反应，叔丁基碘被证明是比 TsCl 更好的XAT供体（ TS 3-I 相对于 TS 3-Cl 的壁垒为12.7 kcal/mol），以生成 2a-I 和t-Bu自由基。尽管叔丁基自由基理论上可以直接从PAI中攫取N-H（ TS 4 ），但会经历较高的反应壁垒（27.8 kcal/mol）。这与实验结果一致，即单独使用叔丁基碘不足以促进碘化反应。另一种更有利的途径涉及叔丁基自由基与 TsCl 之间的另一次XAT，这一过程几乎没有壁垒并形成叔丁基氯作为副产物和Ts自由基以延长链反应。

该成果近期发表在 JACS 上， 董广彬 课题组博士研究生 张子宁 为本文的第一作者， 祝祺 参与了密度泛函理论计算， Daniel Pyle 参与了结构表征工作，共同通讯作者 周旭凯 (大连化物所研究员) 参与了该课题的构思、优化以及部分底物拓展工作。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Methyl Ketones as Alkyl Halide Surrogates: A Deacylative Halogenation Approach for Strategic Functional Group Conversions
Zining Zhang, Qi Zhu, Daniel Pyle, Xukai Zhou*, and Guangbin Dong*
J. Am. Chem. Soc ., 2023 , DOI: 10.1021/jacs.3c08176
研究团队简介
周旭凯，中国科学院大连化学物理研究所、研究员、博士生导师、国家高层次人才计划入选者。曾发表学术论文33篇，其中以第一作者身份发表论文14篇，包括： Nat. Catal. (1篇)、 JACS (3篇)、 Angew (3篇)、 ACS Catalysis (3篇)等。H因子: 23，曾获得中科院院长优秀奖、延长石油一等奖、张大煜青年学者、大连市高层次人才等。受邀担任若干国际著名期刊审稿人，承担多项国家级、中科院、地方、所级纵向科研项目，以及上市公司委托横向研发课题。现在致力于多相有机聚合物催化剂与单体的合成与应用，结合物理化学、有机化学、高分子化学等多学科交叉发展，利用光催化、电催化、热催化等手段，发展新型高效多相催化有机转化方法，解决能源催化转化中的关键科学问题，实现生物质以及能源小分子高值利用，积极响应国家“双碳”政策，希望有志从事科研者积极联系报考，现有博士后，博士生，硕士生，科研助理等若干岗位 (联系邮箱xkzhou@dicp.ac.cn)。
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