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南京大学刘震教授团队《ACS AMI》: 肿瘤靶向和氧化还原稳态扰乱剂增敏化学动力学治疗

时间：2022-10-01 来源：浏览：

南京大学刘震教授团队《ACS AMI》: 肿瘤靶向和氧化还原稳态扰乱剂增敏化学动力学治疗

原创化学与材料科学化学与材料科学

化学与材料科学

微信号 Chem-MSE

功能介绍聚集海内外化学化工、材料科学与工程、生物医学工程领域最新科学前沿动态，与相关机构共同合作，发布实用科研成果，结合政策、资本、商业模式、市场和需求、价值评估等诸要素，构建其科技产业化协同创新平台，服务国家管理机构、科研工作者、企业决策层。

收录于合集

#分子印迹 2 个

#氧化还原稳态 1 个

#肿瘤靶向 2 个

#类芬顿反应 1 个

#化学动力学治疗 5 个

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化学动力学治疗 (CDT) 作为一种新型的抗肿瘤治疗策略，是通过芬顿化学将低反应性 H ₂ O ₂ 转化为剧毒的 •OH 来杀伤肿瘤细胞。与其他治疗策略相比， CDT 具有肿瘤特异性高、治疗深度限制少、无需外部刺激等多重优势。然而，多项研究表明，肿瘤细胞内异常的氧化还原稳态严重限制着 CDT 功效。具体来说，由于肿瘤组织的异常代谢，生成了高水平的 H ₂ O ₂ (0.1 - 1 mM) 。为了平衡这种氧化应激，肿瘤细胞发展出独特的氧化还原缓冲系统。典型地，内源性抗氧化剂谷胱甘肽 (GSH , 2-10 mM) 被上调。相比于正常细胞，肿瘤细胞更容易受到氧化应激的影响，这被认为是肿瘤细胞的标志。另外，先前报道的 CDT 纳米治疗剂更多是依赖于 EPR 效应，缺乏肿瘤靶向性。因此，开发靶向肿瘤细胞的氧化还原稳态扰乱剂对改善 CDT 功效具有重要的意义。

鉴于此，南京大学刘震课题组开发了一种 Cu ²⁺ 封装和 GalNAc 印迹的生物可降解纳米粒子 (nanoMIP) 用于增敏 CDT 。相关成果以“ Boosting Chemodynamic Therapy by Tumor-Targeting and Cellular Redox Homeostasis-Disrupting Nanoparticles ”为题，发表于《 A CS Applied Materials& I nterfaces 》期刊上 ( DOI ： 10.1021/acsami.2c11091 ) 。南京大学化学化工学院博士研究生卢海峰为论文第一作者，刘震教授为论文的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金重点项目、国家科技部重点研发项目、南京大学卓越计划等的经费资助。

本论文首先利用反相微乳液法制备了 Cu ² ⁺ 封装的生物可降解纳米粒子 ( Cu@BSN ，负载量～ 18.3 %) 。随后，以 GalNAc 作为印迹模板，利用硼亲和分子印迹技术对 Cu@BSN 表面进行原位修饰，制备了肿瘤靶向和细胞内氧化还原稳态扰乱剂 (nanoMIP) 。制备的 nanoMIP 能够特异性靶向，促进细胞摄取。当进入肿瘤细胞后， nanoMIP 响应肿瘤微环境而降解并自发释放 Cu ²⁺ /Cu ⁺ 。此过程反过来促进 GSH 耗竭和触发 •OH 生成。与此同时，我们发现产生的 Cu ⁺ 有效抑制过氧化氢酶 (CAT) 活性，从而间接地上调内源性 H ₂ O ₂ 水平。 “ 失调 ” 的肿瘤细胞丧失对 •OH 损伤的抵抗力，最终导致肿瘤细胞凋亡 ( 图 1 ) 。

图 1. 基于肿瘤靶向和扰乱细胞内氧化还原稳态增敏 CDT 的示意图

全文要点

首先，采用硼亲和分子印迹技术，在最佳印迹条件下制备的 nanoMIP 具有良好的 G alNAc 识别能力。同时，在 nanoMIP 中均匀分布有 Si 、 O 、 S 和 Cu 元素，表明 Cu ²⁺ 成功封装与二硫键掺杂的纳米粒子中 ( 图 2 ) 。

图 2. N anoMIP 印迹时间的优化及材料表征

由于二硫键的掺杂， nanoMIP 在模拟的生理环境下具有良好的稳定性，而在肿瘤微环境下逐渐降解，并且 Cu 离子的释放量达到～ 87.8 % 。另外，体外实验显示 nanoMIP 具有良好的 GSH 耗竭和 CAT 酶抑制能力，从而显著提高 •OH 的生成 ( 图 3 ) 。

图 3. N anoMIP 降解、 Cu 离子释放和 •OH 生成

在细胞实验层面， nanoMIP 能够特异性靶向 MCF-7 细胞并且显著提高 MCF-7 细对其的摄取水平 ( 图 4 ) 。进一步， nanoMIP 破坏细胞内氧化还原稳态，诱导细胞内 •OH 的生成，最终导致肿瘤细胞凋亡 ( 图 5 ) 。

图 4. N ano MIP 的体外肿瘤靶向和细胞摄取

图 5. N ano MIP 扰乱细胞内氧化还原稳态和体外细胞毒性

图 6 . N ano MIP 的体内生物分布

图 7 . N ano MIP 的体内抗肿瘤效果

最后， nanoMIP 在体内也具有良好的肿瘤靶向效果，并在肿瘤部位长时间滞留 ( 图 6 ) 。在 15 天的治疗后，小鼠的肿瘤增长得到了抑制，抑制率为～ 65.3% ，表明 nanoMIP 拥有巨大的靶向抗肿瘤治疗潜力 ( 图 7 ) 。总之，本研究将分子印迹技术和肿瘤微环境响应可降解策略有机的结合，实现了 CDT 功效的最大化，也为 MIP 基于的纳米药物提供新的视角。

原文链接

https://doi.org/10.1021/acsami.2c11091

作者简介

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刘震教授 , 南京大学特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者，英国皇家化学会会士。 2008 年入选教育部 “ 新世纪优秀人才 ” ， 2011 年 -2014 年任加拿大滑铁卢大学工程学院兼职教授， 2014 年获国家杰出青年科学基金， 2016 年入选江苏省 “333 高层次人才 ” （第二层次）。英国皇家化学会会士、中国化学会高级会员、美国化学会会员，兼任国际分子印迹学会理事会理事、中国质谱学会常务理事、中国化学会色谱专业委员会委员、中国化学会质谱专业委员会委员、中国生物化学与分子生物学会蛋白质组学专业委员会委员、《 Analytica Methods 》副主编、《 Electrophoresis 》、《 Separation Science Plus 》、《 Journal of Chromatography Open 》、《科学通报》、《分析化学》、《质谱学报》和《色谱》等杂志编委。主要从事分子识别、亲和分离、疾病诊断、单细胞分析和癌症纳米治疗等研究，主持国家重大科研仪器项目和基金委重点项目等国家级科研项目 10 余项，已在 Chemical Society Review , Accounts of Chemical Research , Angewandte Chemie International Edition ， Nature Protocols ， ACS N ano, Small, Advanced Science, Chemical Science 等期刊上发表论文 180 余篇，目前 h 因子 53 ，主编及合著著作 2 部，出版专章 7 章，获授权专利 15 项。 2011 年和 2017 年先后获中国分析测试协会科学技术奖一等奖共 2 次， 2016 年获 Phenomenex & Analytical Scientist 联合颁发的科学人文奖银奖。 2020 年荣获美国化学会测量科学进展讲座奖。

课题组网址：

http://hysz.nju.edu.cn/liuzhen/

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