Vadimezan的简便合成

●238●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(3)Vadimezan的简便合成刘学峰(台州职业技术学院生物与化工学院，浙江台州318000)摘要: 2- 氨基-3,4-二甲基苯甲酸经重氮化、溴代得到2-溴-3,4-二甲基苯甲酸，再与邻羟基苯乙酸醚化和在多聚磷酸中发生分子内傅-克酰化反应制得vadimezan,总收率为59%。关键词: vadimezan; 肿瘤血管阻断剂;合成中图分类号: R979.*9文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2015)03-0238-02A Concise Synthesis of VadimezanLIU Xuefeng(Dept. of Biological & Chemical Engineering, Taizhou Vocational & Technical College, Taizhou 318000)ABSTRACT: Vadimezan was synthesized from the diazotization and bromination of 2-amino-3 ,4-dimethylbenzoicacid, followed by etherification with 2-hydroxyphenylacetic acid, and intramolecular Friedel-Crafts acylation inpolyphosphoric acid with a total yield of 59%.Key Words: vadimezan; tumor vascular disrupting agent; synthesisVadimezan (DMXAA，ASA404， 1)， 化学名化反应制备1,收率52%[9);③3,4-二甲基苯甲2-(5,6-二甲基咕吨酮-4-基)乙酸，是美国诺华公酸经溴代得到2,5-二溴代物，再与邻羟基苯乙酸区司研发的一种小分子肿瘤血管阻断剂"。1可选择域选择性缩合得到2-[2-(羧甲基)苯氧基]-3,4-二性破坏肿瘤血管，切断肿瘤血管的营养供给，体内甲基-5-溴苯甲酸，后续步骤无论先环合还是先催抗肿瘤活性良好[2.3]。尽管1联合卡铂、紫杉醇治化加氢脱溴均可得1，收率51% (Io;④2-碘-3-疗非小细胞肺癌的II期临床试验宣告失败[4.5],但溴苯甲酸与2,3-二甲基苯酚反应得2-(2,3-二甲基是瑞士SAKK癌症研究中心仍在开展卡铂、紫杉醇苯酚)-3-溴苯甲酸，环合得4-溴-5,6-二甲基咕吨联合1对广泛期小细胞肺癌的一线化疗研究，已进酮，再与丙二酸二乙酯反应，最后水解得1,收率入II期临床[6]。33%“"。以上方法存在收率低或成本高等缺点。1主要有以下4种制备方法:①用2-氨基-3,4-本研究参考相关文献[7.8.10]，以2为原料，重二甲基苯甲酸(2)经重氮化反应后碘代得2-碘化氮化反应后溴代得到2-溴-3,4-二甲基苯甲酸(3)，物，将其制成钾盐后，与邻羟基苯乙酸的二钠盐经与邻羟基苯乙酸成醚反应、在多聚磷酸中经分子Williamson成醚反应缩合得到2-[2-(羧甲基)苯氧内傅-克酰化反应得1(图1),三步反应总收率为基]-3,4-二甲基苯甲酸(4)，最后经浓硫酸催化的59%。改进后的工艺所用试剂价廉易得，反应路线分子内傅-克酰化反应环合得到1,总收率32%~简短，收率较文献报道有所提高。40% [7.8];②2经重氮化水解得2-羟基-3,4-二甲实验部分基苯甲酸，再与邻氯苯乙酸醚化和分子内傅-克酰2-溴-3,4-二甲基苯甲酸(3)将2(16.5 g, 0.10 mol)、亚硝酸钠(10.3 g, .收稿日期: 201408-15作者简介:刘学峰(1971-), 男，硕士，高级工程师，从事化学药0.15 mol)和溴化亚铜(14.3 g, 0.10 mol)溶于二甲亚砜(150 ml中国煤化溴酸(50 ml,E-mail: lewess@sina.com0.44 mol)。MHCNMHCh.反应液用.中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2015, 46(3)●239●?HNH2 48%HBr, DMSO Cu IOH NaNOz, CuBrOH邻羟基苯乙酸，DBU多聚磷酸= CH3CHB吡啶Cu, Cul, DMFHzOH H2OCH3)HH;3图11的合成路线Fig.1 Synthetic Route of 1冰水浴冷却后，倾入10%碳酸氢钠溶液(500 ml)2.35 (s, 3H, Ar-CH3), 2.00(s, 3H, Ar-CH;); EI-MS中。抽滤，滤液用活性炭脱色，滴加3 mol/L盐(m/z): 300[M]"。酸(约35 ml)至pH 3，抽滤，滤饼用水(100 mlxVadimezan(1)3)洗，得灰白色固体3(20.7 g，91%)，mp 139 ~将4(19.6g，0.065 mol)加入84%多聚磷酸142 C:纯度98.4% [HPLC归- -化法:色谱柱(50g)中，室温搅拌1 h,加热至80 C搅拌至均相。Diamonsil C1g柱(4.6 mmx250 mm, 5 μm);流动冷却至10C，边搅拌边向反应液中缓慢加入水.相甲醇:水(80 : 20);检测波长254 nm;柱温(300 ml)。抽滤，滤饼经水(100 mlx3)洗后，加至30 C;流速0.8 ml/min]; IR (KBr)v(cm l): 2 980,甲醇(300 ml)和水(200 ml)的混合溶剂中，搅拌1693,1592,1407,1290,1259,1189,922:'HNMR均匀。然后在避光条件下,加入氨水(4m1) 至pH 9, .(500 MHz, CDCI1;)δ: 7.62(d,J-8.0 Hz, 1H, Ar) ,析出固体。抽滤，向滤液中加入冰乙酸(200 ml),7.17(d, J=8.0 Hz, lH, Ar), 2.45 (s, 3H, Ar-CH,), 2.40.过滤析出白色固体，依次用水(100 mlx3)和冷甲醇(s, 3H, Ar-CH3); EI-MS (mlz): 228 [M]"。(30 ml)洗涤得粗品1,粗品用无水乙醇重结晶，抽2-[2-(羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸(4)滤，烘干，得白色粉末1(16.6g, 90% )，mp 257 ~将3(20.7 g, 0.09 mol)溶于DMF(120 ml,经259 C (文献: 259~ 261 C [8);纯度99.2% [HPLC .氢化钙千燥)中，室温搅拌，加入邻羟基苯乙酸归一化法:色谱柱Diamonsil C18柱(4.6 mmx(16.7 g, 0.11 mol)、 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯250 mm，5μm); 流动相甲醇:水(80 : 20);检(DBU，22.8g， 0.15 mol)、吡啶(7.9g, 0.1 mol)、测波长240 nm;柱温30 "C;流速1.0 ml/min];铜粉(0.5g, 8 mmol)和碘化亚铜(0.5 g, 3 mmol),IR(KBr)v(cm^):2970, 1 708, 1 650, 1 602, 1 411,回流搅拌4h。冷却至室温，加入5%氢氧化钠溶液1 330, 1 212, 768; 'H NMR (500 MHz, DMSO-d)δ: .(400 ml)，活性炭脱色后，用冰乙酸(80 ml)酸化，12.61 (s, IH, COOH), 8.08 (dd,J=1.5 Hz, Jz=8.0 Hz,抽滤。滤饼经水(100 mlx3)洗后，加热溶于甲醇:1H, Ar-H), 7.90(d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.78(dd,乙酸乙酯(1 : 1)的混合溶剂(300 ml)，浓缩至J-1.5 Hz, J2=7.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.40(t, J=7.5 Hz,100ml，静置过夜，析出固体。抽滤，得棕黄色固体1H, Ar-H2), 7.25 (d,J=8.5 Hz, 1H, Ar-H), 3.96(s, 2H,4(19.6g，72%)，mp 238~241 C (文献: 240 ~Ar-CH2), 2.40(s, 3H, Ar-CH), 2.36(s, 3H, Ar-CH;);242 C (8); IR (KBr)v(cm~): 2974, 1 715, 1 687,EI-MS (m/z2): 282[M]"。.1659,1606,1402,1307,1229;'HNMR(500MHz,DMSO-d)δ: 12.41(s, 2H, 2xCOOH), 7.64(d, J=参考文献:[1] Lippert JW. Vascular disrupting agents [J]. Bioorg Med8.0 Hz, 1H, Ar-Hg), 7.27(d, J=7.3 Hz, 1H, Ar-Hg),Chem, 2007, 15(2): 605-615.7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.06(t, J=7.5 Hz, lH,.2] Baguley BC. Antivascular therapy of cancer: DMXAA [J].Ar-Hy), 6.90 (t, J=7.3 Hz, 1H, Ar-Hy), 6.08(d, J=Lancet On中国煤化工8.0 Hz, 1H, Ar-Hy), 3.82 ~ 3.67 (br s, 2H, Ar-CH2), .YHCNMHG:转第244页)●244●中国医药工业杂志Chinese Jourmarbf Pharmaceuticals 2015, 46(3)OH究员对化合物结构解析给予的帮助。NH2出企4u分u参考文献:[ 1 ] Tanaka K, Ishihara A, Nakajima H. Isolation of anteiso-C)rN’iso-Crm, iso-C6, and iso-Cis bacillomycin D from Bacillus) 26 COOHNH 0amyloliquefaciens SD-32 and their antifungal activitiesagainst plant pathogens [J]. J Agric Food Chem, 2014,62(7): 1469-1476.2] Oleinikova GK, Dmitrenok AS, Voinov VG, et al. Bacillo-Homyein D from the marine isolate of Bacillus subis KMM图2化合物009的结构1922 [J]. Chem Nat Compd, 2005, 41 (4): 461-464.Fig.2 Structure of Compound 0093] Marion D. Rotating frame nuclear overhauser effect: apractical tool for the 'H NMR study of peptides in solution [].报道杆菌霉素D可诱导人肿瘤细胞凋亡(6。FEBS Lett, 1985, 192(1): 99-103.本研究初步考察了来源于枯草芽孢杆菌4] YuanJ, Li B, Zhang N, etul. Production of baillomycin andSIPI-2014406的2个化合物对人体致病菌的抑菌作macrolactin-type antibiotics by Bacillus amyloliquefaciens用，结果显示化合物018对革兰阴性菌具有抑制作NJN-6 for suppressing soilborme plant pathogens [J]. J AgricFood Chem, 2012, 60(12): 2976-2981.用，据本研究推测，它可能是杆菌霉素D的同系物。5] Zhao z, Wang Q, Wang K, et al. Study of the antifungal化合物009、018 可能仅相差2个-CH2,而化合物activity of Bacillus vallismortis ZZ185 in viro and identi-018对革兰阴性菌的MIC比化合物009降低了4~fication of its antifungal components [J]. Bioresour Technol,8倍。未来考虑可通过生物合成或者基因组学方法，2010, 101(1): 292-297.探究改变氨基酸组成或脂肪酸链对致病菌的作用，6] Hajare SN, Subramanian M, Gautam S, et al. Induction of将杆菌霉素D修饰成新的抗生素。apoptosis in human cancer cells by a Bacillus lipopeptide致谢:上海医药工业研究院中药研究室吴彤研baillomycin D [}]. Biochimie, 2013, 95(9): 1722-1731.(上接第239页)[3] Tozer GM, Kanthou C, Baguley BC. Disrupting tumour[7] Rewcastle GW, Atwell GJ, Li ZA, et al. Potential antitumorblood vessels [J]. Nat Rev Cancer, 2005, 5(6): 423-435.agents. 61. structure-aotivity relationships for in vivo[4] Head M, Jameson MB. The development of the tumorcolon-38 activity among disubstituted 9-0x0 9H-xanthene-4-vascular- disrupting agent ASA404 (vadimezan, DMXAA):acetic acids []. J Med Chem, 1991, 34 (1):21222.current status and future opportunities [J]. Expert Opin8] Atwell GJ, Yang S, Denny WA. An improved synthesis ofInvestig Drugs, 2010, 19(2): 295-304.5,6-dimethylxnthenone-4-acetic acid (DMXAA) [J]. EurJ5] Lara PN, Douillard JY, Nakagawa K, et al. RandomizedMed Chem, 2002, 37(10): 825-828.phase II placebo-controlled trial of carboplatin and paclitaxel[9]梁艳霞 ,陈国华,胡杨.肿瘤血管阻断剂vadimezan的合with or without the vascular-disrupting agent vadimezan成[J].中国医药工业杂志, 2011, 42(4): 248-250.(ASA404) in advanced no-small-cell lung cancer [{J]. J[10] Yang s, Denny WA. A new short synthesis of 5,6- dimethy-Clim Oncol, 2011, 29(22): 2965-2971.xanthenone-4-acetic acid (ASA404, DMXAA) [J].6] Fruh M, Cathomas R, Siano M, et al. Carboplatin andTetrahedron Lell, 2009, 50(27): 3945-3947.paclitaxel plus ASA404 as first-line chemotherapy for[1]李玮,杨波，耿海明，等.5,6-二甲基咕吨酮-4-乙酸extensive-stage smal-cell lung cancer: a multicenter single的制备方法及由此方法制备的衍生物和药物制剂:中国,arm phase II trial (SAKK 15/08) [J]. Clin Lung Cancer,10119560中国煤化工2013, 14(1): 34-39.TYHCNMH G