嘧菌酯的合成

第37卷第2期精细化工中间体Vvl.37 No. 22007年4月FINE CHEMICAL INTERMEDIATESApril 2007{农药及中间体}嘧菌酯的合成E捷, 廖道华,楼江松，皮红军(华东理工大学药学院,上海200237)摘要:报道了合成高效杀菌剂嘧菌酯(1) 的方法。首先以邻羟基苯乙酸(2)为原料与原甲酸三甲酯在醋酐中反应制备3-(a-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2 (3氢)-酮(4)， 收率59%;化合物4再与甲醇钠、4,6-二氯嘧啶在四氢呋喃中反应得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶4基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(6), 收率60%;化合物6与水杨腈反应得到嘧菌酯(1), 收率81%。总收率28.6%。关键词:杀菌剂;嘧菌酯;邻羟基苯乙酸; 4,6- 二氯嘧啶;水杨腈中图分类号: TQ455.4文献标识码: A文章编号: 1009- -9212(2007)02-0025-03Synthesis of AzoxystrobinDONG Jie, LIAO Dao-hua, LOU Jiang -song，PI Hong-jun(Schoo of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)Abstract: Azoxystrobin, methyl (E)-2-{2-[6-(2-cyanophenoxy )pyrimidin- 4-yloxy] phenyl} -3- -methoxyacrylate(1), is a new fungicide of methoxyacrylates. A new practical synthesis of azoxystrobin was described in this paper. 2-Hydroxyphenylacetic (2) was treated with trimethyl orthoformate and acetic anhydride to form 3 -( -methoxy) -methylenebenzo- furan-2 (3H)- -one (4)，the yield is 59%. The compound 4 then reacted with sodium methoxide,methanol and 4,6- dichloropyrimidine in tetrahyrofuran to produce methyl (E)-2- [2-(6. -chloropyrimidin- 4- yloxy)phenyl]- -3- -methoxyacrylate (6)， the yield is 60%. Then the compound 4 was treated with 2- ecyanophenol to fomazoxystrobin, and the yield is 81%. The total yield of the product is 28.6%.Key words: fungicide; azoxystobin; 2-hydroxyphenylacetic; 4,6-dichloropyrinidine; 2-cyanophenol1前言酯(5)， 然后分别与4,6-二氯嘧啶、水杨腈反应生嘧菌酯是捷利康公司发现并第-一个商品化的甲氧成最终产物凹。另一种方法是4,6-二氯嘧啶先与水杨基丙烯酸酯类杀菌剂。它的作用机制是通过阻碍细胞腈反应后再与化合物5反应得到嘧菌酯4。两种方法色素之间的电子传递来抑制线粒体呼吸。因其具有高中中间体5的合成是合成嘧菌酯的关键。文献报道合效、广谱的特性，几乎可以防治所有真菌(卵 菌纲、成化合物5有两种路线。路线- [5]:藁菌纲、子囊菌纲和半知菌纲)病害,有保护、铲HO0aI2CHs除、渗透和内吸作用，能抑制孢子的萌发和菌丝的C00HCO2CH生长。可用于茎叶处理、种子处理,也可以进行土壤处理。适宜的作物为谷物、水稻、葡萄、马铃薯、OCH2CHs0CIH,CHs)H蔬菜、果树、豆类等作物。是农药界继三唑类杀菌剂CO2CH5一。02CH2CO2CH,之后的又-类极具发展潜力和市场活力的新型农用杀HCMeoMaO'菌剂12]。合成嘧菌酯的路线主要分成两种。第一种是先合反应本路线多达5步，其中从2-苄氧基苯乙酸甲酯成中间体(E)-3-甲氧基- 2-(2-羟基苯基)-丙烯酸甲中国煤化工基)苯基]丙晞酸.TCH.CNMHG作者简介:董捷(1981- ),男，河北承德人，硕士研究生,主要从事农药合成上之研元。也manl; congie 301e@163.com)联系人:廖道华(1956-),男，副教授,硕士生导师,主要从事农药有机合成。 (E-mail: Liadh@cust.edu.cn)收稿日期: 2006-12-2726精细化工中间体第37卷甲酯的报道收率只有17%。由于反应中使用氢化钠和2.2实验方法硫酸二甲酯，使得该方法没有任何实用价值。2.2.1 3-(a 甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3氢)-酮路线二D:(③)的合成将邻羟基苯乙酸7.6g (50 mmol)、乙酸酐30 mL加人到250 mL烧瓶中,在氮气保护下加热到100C反OH3应2h,然后加人原甲酸三甲酯10.6g (100 mmol),在100C反应19h。在这个过程中低沸点物质通过油水分离器分出。反应结束后，将混合物在859C下减OCH,压蒸馏，留下黑色油状物。向此油状物中加入20mL甲醇，加热至回流，然后冷却结晶，过滤，可得3-路线二以邻羟基苯乙酸(2) 为起始原料。2酯(ax-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2 (3 氢)-酮约5.2 g化成环得到化合物3,化合物3和原甲酸三甲酯、乙(29.5 mmol),收率约59%。m.p: 100~101C (文献凹酸酐反应得到化合物4,化合物4直接开环就可得到值: 102~103C)。'H NMR (CDCI), 8: 4.15(3H,s,中间体化合物5。此路线的合成步骤仅有3步，且文CH), 7.17~7.59(4H,m ,Ar H), 7.59(1H,s,CH)。献报道的各步收率较高，各种反应试剂易得，宜于工2.2.2 (E)-2-[2-(6-氯嘧啶 -4-基氧基)苯基]-3-甲业化生产。为此，笔者选择路线二的方法制备化合物氧基丙烯酸甲酯(6) 的合成5。由于2在乙酸酐的作用下也可得到化合物3,笔将甲醇钠2.84g (52 mmol)、四氢呋喃(30 mL)、者以乙酸酐为溶剂，加入2和原甲酸三甲酯一锅法直甲醇1.6g (5 mmol)加入100mL烧瓶中,将混合物接制得化合物4，既能减少操作步骤，也能提高收冷却到0~5%C。在氮气保护下分批加入3-(a-甲氧基)率。由于化合物5的稳定性较差，在分离提纯的过程.亚甲 基苯并呋喃-2(3氢)-酮8.8g (50 mmol),加料中常常会转化成其它物质，这不仅降低了反应收率,时间要长于1min,温度不超过10C。然后将反应混而且引入了杂质。为解决上述问题笔者在化合物4开合物升到室温，再加入4,6-二氯嘧啶7.45g (50环生成化合物5后不经提纯直接加入4,6-二氯嘧啶mmol)。反应混合物在20-259C反应72 h。进行反应制备化合物6。反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到红色的油状综上所述，笔者所选用的合成路线为:物。将此油状物溶于甲苯(100mL)中加热回流，加CHOCHy人少量活性炭搅拌30min,过滤，滤饼用甲苯洗涤(25mL),减压除去甲苯，得到不透明红色油状物。2‘4向油状物加入0.20g硫酸氢钾,减压蒸馏1h (120C/1.6kPa)。将反应物降温至80C,加人80 mL甲苯使一+HO其溶解，用水洗涤(50mL), 减压除去溶剂，得到油-OMeH2CO2CHCO.CT状物。将此油状物减压蒸馏1h (2009C/0.67 kPa)得到(E)-2-[2-(6- 氯嘧啶4- 基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(红黑色油状物，11g, HPLC含量90%，HyCO2C2OM收率60%)。油状物不需要进一- 步处理，直接用于下1一步反应。H NMR (CDCl;), 8: 3.61 (3H,s,CH),2实验部分3.74 (3H,s,CH3), 6.79 (1H,s,Py -H)，7.17 ~7.452.1仪器与试剂(4H,m,Ar-H), 7.45(1H,s,CH), 8.51(1H,s,Py-H)。仪器: ADVANCE 500Hz 核磁共振仪(以 TMS2.2.3嘧菌酯 (1)的合成.为内标)、HP5989A 质谱仪EI50-400、SGW X-4显将化合物511g (30 mmol)、邻羟基苯甲腈4.15g微熔点仪、Agilent 1100色谱仪、ZF-1 三用紫外分光(35 mmol).碳酸钾6.9g (50 mmol)、氯化亚酮0.11g仪上(温度计未经校正)。(1.1mmol)和DMF(80mL)混合加热到120C保温试剂:邻羟基苯乙酸、原甲酸三甲酯、水杨腈、90m中国煤化工20 mL DMF洗涤。4,6-二氯嘧啶(均为CP);四氢呋喃(需预先干燥处合并YHCNMHG馏得到粗产品15g理)、乙酸酐、甲醇钠、无水甲醇、二氯甲烷、盐酸、左右。N,N-二甲基甲酰胺(均为AR)。.将粗产物溶解于16mL热甲醇中，然后冷却到第2期董捷，等:嘧菌酯的合成270~5C，析出晶体,过滤，用石油醚(10mLx2) 洗.3-甲氧基丙烯酸甲酯收率的影响涤，在50C真空干燥箱中干燥得到目标产物9.8g (暗文献25报道中合成(E)-2-[2-(6 _氯嘧啶- 4 -基氧褐色固体),收率81%。m.p.: 115-116C (文献P值:基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的溶剂有乙酸甲酯、117~118C)。H NMR (CDCl3), 8: 3.65(3H,s,CH,),N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃等。笔者对这3种溶3.76(3H,s,CH3), 6.43(1H,s,Py-H), 7.22 -7.45(6H,剂对反应的影响进行了研究，结果如下。m,Ar-H), 7.50 (1H,s,CH), 7.65-7.74 (2H,m,Ar-solvenDMFmethyl scetade THFH), 8.41(1H,s,Py-H)。MS(EI*): m/Z (%BPI) 403yield/%50(6.93% )，388 (22.29% )，344 (100.00% )，329由上可知用四氢呋喃作溶剂，化合物5的收率最(13.01%)。高为60%，乙酸甲酯的收率仅为50%，使用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂收率也可达到57%，但N,N-二甲3结果与讨论基甲酰胺沸点较高，给后处理带来困难。笔者选用3.1原甲酸三甲酯用量对 3-(a-甲氧基)-亚甲基苯四氢呋喃作溶剂。并呋喃- -2(3 氢)-酮收率的影响将邻羟基苯乙酸、乙酸酐加入到烧瓶中，在氮气4结论保护下加热到100C反应2 h,然后加入原甲酸三甲笔者对以邻羟基苯乙酸(2) 为起始原料合成嘧.酯，在100C反应19h,反应期间低沸点物质由油水菌酯工艺路线进行了研究。邻羟基苯乙酸、原甲酸三分离:器分出，笔者研究邻羟基苯乙酸、乙酸酐、原甲甲酯和乙酸酐为原料通过一锅法直接合成化合物4,酸三甲酯的投料比对反应的影响，结果如表1。既减少了中间操作步骤,又使酯化反应产物-一生成就直接与原甲酸三甲酯反应，从而提高原料的转化率。表1原甲酸三甲酯用量对3-(a-甲氧基)-亚甲基苯选取乙酸酐替代异丁酸酐作为反应的溶剂和甲醇脱除并呋喃-2(3氧)-酮收率的影晌剂，大大降低了反应成本，收率60%。以化合物4、Table 1 Eleet of trimethyI ortholormate on yield of3-(a-methoxy )-methylenebenzofuran -2(3H)- -one甲醇钠、甲醇和4,6-二氯嘧啶为原料通过- - 锅法直n(rimethyln(acetic接合成化合物6，不仅减少了操作步骤,而且使酯交temperature time yieldorthofomate);n(2- anhydnide);n(2-换反应产物- -生成就直接与4,6-二氯嘧啶反应,提/h 19hydrouxyphenylacetic) hydroxphenylacetic)高了原料的转化率，收率60%。最后与水杨腈连接生1.4:1:110019 45.2成最终产品化合物1(收率81%)。总收率28.6%。1.6:16:119 50本合成路线合成工艺简单，总收率较高，有利于1.8:1;:1100 19 57.1工业化，对环境污染小。2.0:11019 59.19 59.1参考文献:由表1的结果可以发现，当n(原甲酸三甲酯)/n[1] 张国生.甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的应用、开发现状及展望(邻羟基苯乙酸)的值由1.4升到1.8时化合物3收率[].农药科学与管理，2003, 24 (12); 30-34.从45.2%迅速上升至57.1%;当n (原甲酸三甲酯)/n刘长令.世界农药大全杀菌剂卷[M].北京:化学工业出版杜, 2005. 122-126.(邻羟基苯乙酸)值达到1.8之后,增加原甲酸三甲酯3] David J J， Andrew D G, Pul W，et al. Proces for the用量，化合物3收率提高并不明显，当n (原甲酸三Preparation of Pyrimidine Compound[P]. WO: 9 208 703,甲酯):n (邻羟基苯乙酸)值达到2时化合物3收率达1992-05-29.到59.1%。此后再增加原甲酸三甲酯用量,化合物34] Martin C, Richard G C. Fungicides[P]. EP: 0468 695, 1992-01-29.收率几乎不变。确定邻羟基苯乙酸与原甲酸三甲酯的[5] Margaret A V, Martin C1 Fungicides [P]. EP: 0 242 081,较佳摩尔比为1:2。1987-10-21.3.2溶剂对(E)-2-[2-(6-氯嘧啶 4-基氧基)苯基]-中国煤化工MYHCNMHG