Doripenem 的合成工艺研究

中国抗生素杂志2008年2月第33卷第2期●125.文章编号:1001-8689(2008)02-0125-03Doripenem的合成工艺研究Synthesis of doripenem廖守主' 海俐.吴勇' 王建伟'王光明2Liao Shou-zhu',Hai Li'*，Wu Yong'，Wang Jian-weil2 and Wang Guang ming2(1四川大学华西药学院， 成都610041;2成都英创科技发展有限责任公司，成都 610051)(1 West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041;2 Chengdu Entry S&T Development Co., Lid, Chengdu 610041)摘要:以(1R, ss, 6S)-2.(二苯 氧磷酰氧基)6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸4*.硝基苯甲酯为原料,经缩合、二次脱保护即得目标化合物,经IR、'H-NMR.MS等确证结构为doripenem,总收率达55%。本法为doripenem 用于中试放大提供了依据。关键词: Doripenem; 碳青霉烯; 抗生素; “合成中團分类号: R978. 1'1文献标识码: ADoripenem(S 4661)是日本盐野义公司开发的新为原料,经与3缩合得到缩合物5,5在三氯化铝催化型1β-甲基碳青霉烯类抗生素,2005年9月在日本上下脱去叔丁羰氧基得到6,粗品6经催化氢化还原得市,其结构见Fig. 1。该药无需和DHP-1抑制剂联合用1,其合成路线如Fig. 2所示。药,其对革兰阳性菌的活性比美罗培南强,对革兰阴.1实验部分性菌活性比亚胺培南强,尤其是增强了抗铜绿假单胞1.1主要试剂和仪器菌活性"。临床上主要用于治疗尿道感染、呼吸系统感熔点用b形管测定,未校正;旋光用Perkin-Elmer染、肾脏感染肺部感染、脑膜炎和心内膜炎。model 241型旋光仪测定;IR用Perkin-Elmer983 型仪测定,液体用液膜法,固体用KBr压片法。'H-NMR用VHCHVarian INOVA400型仪测定,TMS为内标;质谱用HzC0 zONH2Agilent 1946B ESI-MS型仪测定。O~0H所有无水反应都在氬气保护下进行,溶剂使用前干燥。Fig 1Structure of doripenem1.2 实验过程文献[2, 3]报道doripenem(1)的合成均是以反式(1)(1R, 5S, 6S)-6-[1(R)- 羟乙基]-1-甲基-2-4-羟基L脯氨酸(2)为原料,经7~8步反应先制得[(3'S,5'S)-1'-(叔丁氧羰基)-5' -(N-叔丁氧羰基-_N-(2S, 4S)-1-叔丁氧羰基-2-(N- 叔丁氧羰基-N- 氨磺氨磺酰氨甲基)-3' -巯基吡咯烷]-1-碳青霉-2-烯-3-酰)氨甲基4-巯基吡咯烷3,再与(1R, 5S, 6R)-2-二羧酸3-对硝基苄酯(5)的制备将1.48g苯氧磷酰氧-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯(3. 35mmol)酯4溶解在10ml无水乙腈中,于0C滴人-3-羧酸二苯甲氧酯或对甲氧苄酯缩合,经脱保护基、1.25g(3.04mmol)3的10ml乙腈溶液和0.52ml二异柱层析纯化得到1。由于文献方法需柱层析纯化,难以丙基乙胺,0C搅拌4. 5h后加人冰水和乙酸乙酯分出实现工业化生产,因此我们探讨了其它合成方法,综.有机层,有机层依次用水、饱和氣化钠溶液洗涤,无水合文献方法成功地合成了314。本文报道以商业易得硫酸钠干燥,减压浓缩,得1.80g易吸潮的黄色固体的(1R, 5S, 6S)-2-(二苯氧磷酰氧基)-6-[(R)-1-羟甲5,收宅98%(一苯甲酯米似物川收率87%)。'H-NMR基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苯甲酯4(C中国煤化工3H), 1. 38(s, 9H),^THCNMHG收稿日期:2007-04-06作者简介:廖守主,男,生于1979年,在读硕士研究生。● 通讯作者,E-mail:sile. hI@ 163. com●126.Doripenem的合成工艺研究摩守主等o g0H2 -NHBoc2ySH.(i-Pr)2EtN0e0ISNH2%里HRoBocHzC-0、p