维库溴铵的合成

第16卷第4期中国药物化学杂志Vol.16 No.4 p.2332006年8月总72 期Chinese Journal of Medicinal ChemistryAug.2006 Sum 72文章编号:1005 - 0108(2006)04 - 0233 - 03维库溴铵的合成王玉成,陈玉芳,李磊,赵士魁(徐州师范大学化学系,江苏徐州21116)摘要:目的合成维库溴铵。方法以Sa-雄甾-2.烯17-酮为原料经酯化、氧化、开环还原乙酰化最后与溴甲烷成盐等6步反应合成维库溴铵。结果与结论维库溴铵的结构经红外光谱、差热分析、核磁共振谱、质谱确证,总收率为13.7%。关键词:药物化学;药物制备;化学合成;维库溴铵;肌松药中图分类号:R914文献标识码:AThe synthesis of vecuronium bromideWANG Yu-cheng, CHEN Yu-fang, LI Lei, ZHAO Shi-kui(Department of Chemistry, Xuzhou Normal University, Xuzhou 221116, China)Abstract: Aim To study the synthesis of vecuronium bromide. Methods Vecuronium bromide was synthe-sized from 5-androst-2-en-17-one through esterification, oxidation, ring opening, reduction, acetylation andthen methylation with bromomethane. Results and conclusion The structure of vecuronium bromide waselucidated by IR, DSC, 'H-NMR, BC-NMR and MS, the overall yield is 13.7% .Key words: medicinal chemistry; drug preparation; chemical synthesis; vecuronium bromide; muscularrelaxauts维库溴馁( vecuronium bromide, 1),化学名为溴化合物3时,本文作者先用浓硫酸作催化剂[5),收化1-[3a, 17β-二乙酰氧基28-(1-哌啶基)-5a~雄甾率仅为50%,且产物外观较深,后改用对甲苯磺烷_16β-基]-1-甲基哌啶,为单季铵类固醇类中效非酸作催化剂,收率提高至80% ;在还原反应中,本去极化肌松药,主要作为全麻辅助用药,用于全麻文作者使用价格较低的硼氢化钾代替硼氢化钠，时的气管插管及手术中的肌肉松弛[1]。本品具有结果收率与文献相当。在制备化合物7时,文献起效快、持续时间短、无积蓄作用、不产生心动过速[5]用乙酰氯乙酰化,收率仅有29%,且未报道详和血压变化、不释放组织胺的特点[2]。细反应条件,本文先后采用多种方法:1)以丙酮和碳酸钾为反应体系,加热回流25h;2)以丙酮和.1合成路线DBU为反应体系,75 C下反应25 h;3)以二氯甲该类药物的合成报道较多[3~5]。本文参考烷为溶剂,EtzN为缚酸剂,DMAP为催化剂进行泮库溴铵的合成,并进行适当的改进,以5a雄甾-反应;4)以二氯甲烷为溶剂,室温搅拌25 h,实验2-烯-17-酮为原料,经乙酸异丙烯酯酯化、间氯过发现,前3种方法收率均不理想(与文献相当),而氧苯甲酸氧化、与哌啶开环加成、硼氢化钠还原、第4种方法收率提高至84.5%。在制备化合物1乙酰氯乙酰化溴甲烷成盐6步反应合成维库溴时，中国煤化工饶的混合液中,7馁,总收率为13.7%。合成路线见图1。在制备与溴YHCNMHGt下反应30h收稿日期:2006 -03 - 20作者简介:王玉成(1965-),男(汉族),江苏徐州人,副教授,博士,从事药物化学及合成工艺的研究和教学工作,Tel: 13092324111, E-mail: wy9999@ 126. com。234中国药物化学杂志第16卷得到泮库溴铵,本文采用7与溴甲烷的摩尔比为1:1.2, 在回流下反应40 h制得1,收率为53.2%。CH2CO2C-CH)226O,HHc( )-soH30COCH3o:[HO"5OHKBH4OCOCH3， pCoCH3CHBr，HzCOCO"| HzCOCO7Figure 1 The synthetic route of vecuronium bromide醚中,室温搅拌下,3 h内滴加间氯过氧苯甲酸2合成实验76 g(纯度86% , 0.38 mol)和乙醚330 mI配成的熔点用X4显微熔点仪测定,温度未经校正。溶液，室温反应18 h。反应完毕,蒸去乙醚,加IR谱用BrukerTensor27型红外光谱仪测定。700 mL二氯甲烷溶解,用1.25 mol'L-'氢氧化钠4H-NMR和BC-NMR谱用ACF - 300型核磁共振仪水溶液洗涤2次，然后水洗至中性,无水硫酸镁干测定, TMS为内标。MS用Autospec - UltimaETOF燥,过滤，浓缩至干,用乙醚结晶,得纯品(4)型质谱仪测定。36.8 g,收率56.0%,mp 164 ~167 C (文献[5]:2.1 17-乙酰氧基-5a-雄甾-2, 16-二烯(3)的合成收率55.0%, mp 164~167 C)。将150 g(0.55 mol)化合物2、500 mL甲苯、2.3 2β, 16β-二(1-哌啶基)-5a雄甾烷~3a_羟基13 g(0.07 mol)对甲苯磺酸和73 mL乙酸异丙烯-17-酮(5)的合成酯加热回流,反应37h。减压蒸干，残留物加将25 g(0.07 mol)化合物4溶于223 mL哌.350 mL二氯甲烷溶解,用水洗涤(300 mLX 3)至啶中,加热回流120 h。减压蒸千,加水析出产物，中性,无水硫酸镁干燥,过滤后滤液减压蒸干,残过滤,滤饼用水洗,加入2 mol.L '盐酸75 mL调留物用600 mL甲醇重结晶,活性炭脱色,过滤, .pH值为1.0~2.0,过滤,滤液加入2.5 mol'L-1滤液冷却析晶，得白色粉末(3)138.5 g,收率氢氧化钠溶液60mL,立即析出白色固体,过滤,.80.0%, mp 86~88 C。虑饼|中国煤化工K洗至中性,无水2.2 2a, 3a, 16a, 17a,二环氧-178-乙酰氧基-硫CNMHG丙酮结晶,得白色5a-雄甾烷(4)的合成MH将60 g(0.19 mol)化合物3溶于525 mL乙粉末(s)z2.og,收单11.0%, mp 176~ 180 C(文献[5]:收率66.0%,mp 179~185 C)。第4期王玉成等:维库溴铵的合成2352.4 2β, 16β-二(1-哌啶基)-5a _雄甾烷~3a,17β_≥99.0%(归一化法)。IR(KBr)σ: 3418、2932、二醇(6)的合成2856、2798、1740、1453 cm-'。H-NMR (DMSO-将12 g(0.03 mol)化合物5溶于15.6 mL二d6)8:0. 98(s, 3H, 18-CHs)、0.76(s, 3H, 19-CH3)、氯甲烷和46.8 mL甲醇的混合溶液中,搅拌下2.18(s, 3H, 24-CH3)、2.01(s, 3H, 22-CH3).3.1315 min内加入硼氢化钾4.7 g(0.09 mol),加料后(s, 3H, 20-CH3)、1.48(m, 1H, 5a-H).5.17(m, .立即开始析出白色固体,室温搅拌18h。过滤,滤1H,2-H)、5.14(m, 1H, 3-H)、3.55(d, 1H, 17-H)、饼用水洗,得白色固体(6)13.2 g, 收率96.0%，2.25(d,J =4.0 Hz, 1H, 16-H)、2.41(m, 4H, 25,mp 152 ~ 158 C (文献[5]:收率94.0%, mp 155~29-CH2)。BCNMR (DMSO-do) 8: 12.5、12.7、158 C)。19.2.19.4、20.0、20.5、20.8、21.1. 24.2、25.8、2.52β, 16β-二(1-哌啶基)-3a, 17β-乙酰氧基-26.0、26.9、29.7.31.2、32.9. 33.5.35.4、36.9、5a-雄甾烷(7)的合成39.8.44.3.45.4、45.5、.51.4、53.8、61.6、62.3、在装有无水氯化钙干燥管的三口瓶中加入68.6、77.6、168.9、169.5。MS-FAB m/z: 55740 mL二氯甲烷、4.2 g(0.9 mmol)化合物6、[M- Br]*、515.279、258。1.98mL乙酰氯,室温搅拌反应25h。用饱和碳参考文献:酸钠洗涤至水层呈中性,无水硫酸镁千燥,过滤,[1] 陆志俊,于布为.肌松药在ICU中的应用[EB/OL].蒸干溶剂,得白色固体(7) 4.2 g, 收率84.5%,上海:上海长海医院麻醉科, 2002[2003 - 08 - 03].mp 136.6~ 138.8 C(文献[5]:收率29.0%)。http://www. wye9999@ 126. com.2.6溴化1-[3a, 17β-二乙酰氧基-2B-( 1.哌啶[2] Ferguson A, Bevan DR. Mixed neuromuscual blockcJ].Anaes-基)~5a-雄甾烷~ 16β-基]-1-甲基哌啶(1,维库溴铵)thesia, 1981,36:661 - 66.66的合成[3] Savage DS, Sleigh T, Taylor R. Novel 2β, 169-dlamnino-将0.8 g(1.5 mmol)化合物7溶于溴甲烷0.17gandrostanes[P]. EP :0288102, 1988 - 10- 26.(1.8 mmol)和乙腈5.0 mL的混合液中,氮气保护4] Savage DS, Sleigh T, Carlyle IG. Novel 2β marpollnoandrostane derivatives and processes for their{P]. EP:下,回流搅拌反应40 h。蒸千溶剂,产物经酸化氧0287150, 1988- 10- 19.化铝柱色谱,用异丙醇~乙酸乙酯(体积比1:1)洗脱[5] Buckett WR, Hewett CL, Savage DS. Bromide pancuronium得油状物,经丙酮( 10 mL)溶解后,在异丙醚中析出and other steroidal neuromuscular blocking agents containing白色固体(1)0.51 g,收率53.2%, mp 226.5~228 Cacetylcholine frngments[J].J Med Chen, 1973, 16(10):(文献[5]:mp 227~229 C)。经HPLC检测,纯度1116- 1124. .关于举办2006年(第六届)中国药学会学术年会的通知(第二轮)由中国药学会主办、广东普乐康药业有限公司协办的2006年(第六届)中国药学会学术年会,定于2006年10月9日至13日在广东省广州市举行。大会内容、论文撰稿要求、论文评奖、论文推荐、会议学分、会议收费等信息请从中国药学会网站www.cpa.org. cn查询。中国煤化工联系人及电话:孙文虹(010)58699275 - 819、鲁毅(010)5869MYHCNMHG