埃博霉素的合成

2007年第27卷有机化学Vol. 27, 200第3期，298~312Chinese Journal of Organic ChemistryNo.3, 298~312●综述与进展●埃博霉素的合成刘贤贤a覃雯b郑炎松*.a("华中科技大学化学系武汉430074)(桂林高等师范专科学校化学系桂林S541001)捕要埃博罹素(Epothilones)是- -类新的具有抗癌 活性的化合物.其作用机理与紫杉醇相似。对天然埃博霉素及其衍生物的主要全合成进行了综述.关键词埃博霉素;抗癌药;全合成Total Syntheses of EpothiolonesLIU, Xian-XianabQIN, Wen'ZHENG, Yan Song*a(“Department 0f Chemistry, Huazhong Universiry of Science and Technology, Wuhan 430074)( Department of Chemistry. Guin Normal College, Guilin 541001)Abstract Epothilones are novel macrolactones with exellnet txol-like anitumor activity. The main totalsyntheses of naturally occuring epothilones and their derivatives are reviewed.Keywords epothilone; antitumor medicine; total synthesis埃博霉索(Epohilones)是一类16元环的大环内酯化方法进行简要综述.合物(Scheme I), 1993 年由德国生物技术研究公司的科学家Hofle从纤维堆囊菌的培养液中分离得到，后来1天然埃博霉素的全合成发现这些化合物能够杀死肿瘤细胞,其作用机理与紫杉醇的机理相似，能够促进微管蛋白的聚合,形成稳定的尽管天然埃博e素可通过发酵得到，但由于发酵用细胞微管，抑制癌细胞的分裂,从而导致癌细胞死亡凹。的菌株不易得到，发酵法生产周期长、效率低,而埃博与紫杉醇相比,天然的埃博霉素的活性比紫杉醇强10霉素的结构相对简单、化学合成相对容易，全合成完全到1000多倍，对紫杉醇及其它抗癌药物有耐药性的癌有可能成为埃博霉索生产的方法之一,因此从发现埃博细胞也具有非常高的活性;水溶性比紫杉醇更好,便于霉素具有优异的抗癌活性伊始,对埃博霉索进行全合成配制和使用:结构相对简单,容易通过全合成得到,因就成了有机化学家非常感兴趣的课题,新的全合成路线此埃博霉素作为极具潜力的抗癌新药，引起了全世界的和方法-一个接着- - 个报道出来闸.尽管全合成的路线和化学家,生物学家及药学家的极大兴趣和研究热情2,方法很多，按照成环时所用反应的不同，可将天然埃博从1993年发现至今10多年时间，有关埃博霉素的研究霉素的全合成分为Aldol 缩合成环全合成,烯烃复分解报告达500多篇,天然的埃博霉素A和B已经进入了临成环全合成以及内酯化成环全合成,其逆合成图解见床II期试验,化学合成的埃博霉素B内酰胺已经进入了Scheme 2.临床II期试验)用不了多久,埃博霉素将成为临床用中国煤化工药.这里对埃博霉素及其衍生物的一些主要合成路线及YHC N M H Gefsky小组5首次完成* E-mail: zyansong@ hotmail comReccived November 1, 205; rvised March 3. 2006: aceped luly 8., 20.0国家自然科学基金(No.2072007)资助项目.No. 3刘贤贤等:埃博霉素的合成299R28化物的Suzuki反应，立体选择性的得到一“个顺式烯烃缩醛化合物，接着用对甲苯磺酸催化水解得到醛9. 醛与.OH乙酰基进行分子内的Aldol 缩合反应得到大环化合物.、2410,这也是立体选择性很高的反应,在C-3位得到所需OH c要的S_构型的醇.然后脱去C-5位的三苯基硅(triphenyIsilica)保护基,选择性地保护C-3位羟基,使C-5位的羟1埃博霉素A. R=H2埃博霉素B. R= Me基氧化成酮3.最后脱去所有保护基后,双键用过氧化丙酮环氧化得到埃博霉素A.含双键的缩醛片断7采用Scheme 4所示的路线合成.最关键的反应步骤是使用一个能买到的光学纯醛11,与双烯12进行环加成反应生成二氢吡喃酮13,并立体选择性得到在埃博霉素A上的C-6, C-7和C-8位上所需的手性构型.然后吡喃环开环得16, 再两次用3埃博霉素C, R=HWittig反应进行链增长，得到所需的片断7.4埃博霉素D. R = Me另一个片断,含噻唑环的碘化物8,带有埃博霉素RA的C-15位上一个手性构型,它可从R-环氧丙醇18开始合成. R-环氧丙醇可以买到，也可从烯丙醇经，OHSharpless不对称环氧化反应制备.如Scheme 5所示，环Ho氧丙醇(18)经四氢吡喃基团保护羟基后，与三甲基硅乙炔锂开环反应，再经羟基的保护和脱保护，得到炔醇5埃博苏素E，R=H6埃博霉索F，R= Me19.增加一个碳并生成甲基酮20后，与含噻唑环的氧化Scheme 1膦21反应得到炔烯化合物22,用N_碘代丁二酰亚胺碘化后，得到所需片断8.了天然埃博霉素的全合成,形成大环的方法采用Aldol如果碘化物片断8在碘取代的碳原子上多一个甲缩合反应(Scheme 3). 两个手性片断7和8通过硼烷基基,成为片断27,则可用于合成埃博霉索B和D'5]. 27.. i?.1.OPG,OPG点工人也o、30-000Aldol缩合0 OPGO内酯化)H00H。烯烃复分解:烯烃复分解2读博用系B，R=Me吠与人OPG中国煤化工oMHCNMHGo OPG0Scheme 2300有机化学Vol. 27, 2007QTBSQTPS-↔°BnO.a,b.BnO、o'a,bVYAcO HHC^TMSO78111213OTBSBnO_od、Me..OTPSOHH415.OTBS_ d人QTPSQTBS旦0 0H oTPSBnO~OMe101617TBSO(a) 9-BBN; then PdCl(dpp)2, Cs2CO3, PhAs, 71%; (b) TsOH,(a) TICL; (6) CSA, 87%; (C) 1) LiAlH4; 2) EtzZn, CH2l, 85%; (d) NIS,dioxane/H2O; (c) KHMDS, THF, - 78°C, 51%; (d) 1) HF.Py, Py,MeOH; (e) 1) n-BusSnH, AIBN cat. 2) TPSCI, imidazole; 3)97%; 2) 1!BuMezSiOTf, 2.6-lutidine, 93%; 3) Dess-Martin perio-HS(CH2)sSH, TiCl4, 61%; () 1) TBSOTt, 2,6-utidine; 2) DDQ; 3)dinane, 87%; 4) HF.Py, Py, 99%; (向) dimethy1 dioxane, -50 °C,Swerm oxidation; 4) MeOCH2PPhyCl, t-BuOK; (g) 1) p-TsOH, 99%;45% (≥20: 1, ratio of diastereomers).2) CHpPPhgBr, NaHMDS; 3) PhI(OCOCFsle, MeOH/THF, 92%.Scheme4SiMe3的合成路线如Scheme6所示，关键一步是通过联蔡酚钛配合物催化的醛的不对称烯丙基化反应，构建埃博霉HO、 ei a,b素C-15位上的S_构型,即26中的碳氧键.MOMO HMOMO分子内Aldol缩合形成大环这一合成战略,利用了PPh2很容易引入的乙酸酯基的反应，其便利之处是显而易见2(21的.但由于乙酸酯基在碱性条件下很容易掉下来,产率只有50%左右,后来再没有使用该方法进行全合成的报道,但这一路线为首次合成埃博霉素立下的汗马功劳是SiMeg不可磨灭的.1.2烯烃复 分解成环MOMO"IAcO”H紧接着Danishefsky小组首次全合成埃博霉素之后，22Nicolaou小组0报道了埃博霉素A的全合成.他们使用(间) Dihydropyran, PPTS; (b) 1) MesSiCCLi, BFs+OEt; 2) MOMCI,的合成策略是用烯烃复分解反应形成大环(Scheme7),(iPr)2NEt; 3) PPTS. MeOH: (c) 11 Swem oxidation; 2) MeMgBr,Et2O;中国煤化工-78 °C~rt; (e) 1) NIS,虽然这一一步选择性差,只有大约50%是所需要的顺式烯AgNO!YHCN M H CH; 3) Ac.O, Py 4.DMAP,烃,另一半为反式烯烃,但由于该反应操作简单,转化CH2Clz,1.L率高，反应可靠,选择性还有改进的余地,使用该反应.Scheme 5进行关环成为重要的途径.No.3刘贤贤等:埃博霉素的合成301上述全合成实际上是由三个片断28, 29和31连接N以。而成.手性醛28的合成通过手性莰内磺酰胺34控制所COOEtCHO需手性中心，丙酰基的a碳上不对称烷基化得35,水解232425还原得到醇36,经钉催化氧化得醛28 (Scheme 8).a.. so2^SO2OAc0Ac343227a) DIABL-H, 90%; (6) PhgP = C(CH)CHO, 98%; (C) 1) cat.Y CH.OH c.V .CHOSBINLTI(O-i+Pr)4. (ly)Sn(nBu)a, >95% ee; 2) AC2O, Py,4-DMAP; (d) 1) OsO4, NMO, Pb(OAc)2; 2) PhsP=C(CH3)I.3628Scheme 6(a) NaHMDS, HMPA, nCsHg; (b) LAIH4; (c) TPAP, NMO.Scheme 8CHO，HOoCTBSO手性酮酸片断29由容易得到的酮醛37与二-(+)-29异松莰烯基烯丙基硼烷进行不对称烯丙基化后,氧化断裂双键得到(Scheme 9).b.OHOHCHOOC '373831 HOOHC个HOOC^OTBS(a) 1) (+ )IPCBaly);) 2) TBSOTf, 2,6-utidine, 73% over twosteps; (b) O3, PPhg, 90%; (C) NaClO2, 93%.Scheme 9负山、.OHd、而含噻唑环的手性醇片断31可以由Scheme6所示的方法合成,但在烯丙基化时所用的试剂为二-(+)-异松莰烯基烯丙基硼烷.3:Nicolaou小组”在用烯烃复分解方法成功地合成了埃博霉素A后,很快地探索出了用烯烃复分解进行埃博0霉素A的固相合成(Scheme 10), 在烯烃复分解步骤中,关环产物脱离载体,可以用常规的方法进行异构体的分离.固相合成可以快速得到许多衍生物，为建立大的埃博霉素分子库,进行药物筛选开辟了一条道路.中国煤化工用烯烃复分解方法合(a) LDA, -78 。C, 60% of major diastereomer; (b) EDC, 4-DMAP;成埃HCNMH G解成环时,C-3和C-5(C) cat. [RuCl( = CHPh)(PCy3)2l. Z: E=46 : 39; (d) Oxone,位上的取代基对顺反异构体分布的影响，发现随取代基CH:COCF3, 0 °C, 75%, 5: 1 of major diastereomer to minor.Scheme 7不同,顺反异构体的比例可以从1 :9变到5:3.同时他们还用该方法合成了比较难合成的埃博霉素B和D302有机化学Vol. 27, 20079.CHOTBSO、OTBS3400 OTPS0Ac-OH-P* PhzII72642OTBS_ b_HOOCTBSO 0OOHOTPS.1429o 0~.OTBS_ c.一敌心HOwCOOHoH0 OTBS3145o ~0OH_-d。2orHOnoso0 OTBS 0(向) LDA, 70%; (6) 1) HF.Py, Py; 2) TBSOT, 2,6-lutidine; 3)16Dess-Martin periodinane; (C) 1) Mo( = CHCMe2Ph)[N(2,6(-Pr)z-CHs)](OCMe(CF)2]2, Z: E (ca. 1: 1); 2) HF.Py; (d) dimethyldiox-ane, 97%, isomers ca.20: 1.Scheme 11.OH + isomers置上用烯烃复分解反应形成双键,然后氢化还原得到了0H c埃博霉素B (Scheme 12)"3),这样可以避免在C-12, C-13位烯烃复分解形成双键时总是得到几乎等量的顺反异n构体.含噻唑环的环氧醇片断52用Scheme 13 所示的路线合成，C-15位上羟基的构型由抗体催化的不对称Aldol缩合反应确定,得到的酮醇55降解一个碳成醛56,经Wittig反应引入烯丙醇基团,再用Sharpless不对称环(a) 1,4-butanediol, NaH, (n-Bu)4NI; (b) 1) l2, PhsP, imidazole; 2)氧化反应得到环氧碳手性中心.PhsP, s; (C) 1) NaHMDS; 2) HF.Py; 3) Swem oxidation, 67%; (d).3 内酯化成环LDA, ZnCl2; (e) DCC, 4-DMAP, 80%; () 1) [RuCk(=CHPh)(PCys)2;2) TFA; (g) epoxidation.埃博霉素是一个大环内酯化合物，因此通过分子内Scheme 10酯化形成大环是显而易见的合成策略. Nicolaou 小组714首次采用内酯化合成了埃博霉素大环化合物，在(Scheme 11)9,因为埃博霉素B和D的环，上:双键有一个Schen中国煤化工“霉素B的路线这也甲基，烯烃复分解成环时位阻相对较大,必须使用活性是一个片断开始成环,但很强的Schrock催化剂.在酮JMYHCNMHG有13:1. 尽管后来Schinzer, Sinha等小组"0 1旧也用烯烃复分解成环策Kochl5]报道这一步的选择性可以达到20: 1.略合成了埃博霉素.值得注意的是，Sinha 小组在Danishefsky小组所提出的概念基础上,在C-9, C-10位..No. 3刘贤贤等:埃博霉素的合成303OTBSCHOHOOC个HoTBSO (OH2555552众Hy°。一的rOHb_敌人.OTBSTBSOHC_58。。54.1590H最人(a) antibody 38C2, acetone; (6) 1) TBSOTI, lutidine; 2) TMSOTf,lutidine, -78~0 °C; 3) OsO, NMO; 4) NaBH4, MeOH; 5) Pb(OAc)4,OHOCH2Ch; (c) 1) PhzP= C(CHO)CH2CH=CH2; 2) NaBH, MeOH; (d)TI(OiPr), (+)-DET, TBHP, CH2Cl; (e) 1) TsCl, EtN; 2) Nal, ace-(日) EDC, DMAP, 82%; (6) Ru(=CHPh)(PCy>)(CH(MesNCH2CHz-tone; 3) NaBH.CN, HMPA; 4) TBAF, THF.NMesI)Cl2, CH2Cl, 89%; (C) 1) TFA; 2) KOOCN= NCOOK, HOAc,Scheme 13CH2Cl, 52%; 3) dimethydioxane.Scheme 12.OH b数人入0 OTBSHOOCOTBSO30231e.TBSOOC'0 OTBSO6QHO0Ho中国煤化工MYHCNMHG(a) LDA, THF，- -78 °C, ca. 1.3: 1 ratio of diastereoisomers; (b) 3 equiv. TBSOTt, 5 equiv. 2,6-utidine; (C) 1) KzCO3, MeOH; 2) 6 equiv.TBAF, THF, 73%; (d) 2.4.6-trichlorobenzoyl chloride, EtN, 4-DMAP, 77%; (e) 20% CF:COOH in CH2Cl. 91%; () metytifuoromethyldix-ane, MeCN, 0°C, 85%, ca. 5: 1 ratio of diastereoisomers.Scheme 14304有机化学Vol. 27, 2007C-7~C-21醛片断60的合成从含噻唑环的醇醛65基铜的Normant偶合反应,建立C-12, C-13位的顺式双开始，合成出碘化物70后，与手性胺基四氢吡咯的丙醛键,得到的顺式双烯醇78羟基保护后，用手性Brown腙71进行不对称烷基化，得到C-8位的手性构型后,经试剂使末端双键硼氢化氧化建立C-8位的手性中心.这单过氧邻苯二甲酸镁处理后,得到腈73,用DIBAL还条路线中每个化合物都容易用快速色谱柱分离提纯，可原得到片断醛60 (Scheme 15).以大规模制备这个片断.用能买到的最大玻璃色谱柱,COOMe-次可以得到60 g左右片断83.、PPh3a.OTBS66人人Br旦Lncu上747=67$8PMBO",76C.负人d69PMBO'PMBO oH78OSEM 796TBS_=N-N70OMeOSEM 80OSEM 8171OH_ h.个人OSEM 8272MeO'CHOOSEM83CN73(a) 1) Mg, ether, r.t., 2) CuBr-DMS,- 45°C, 3 h; (b) propyne,-23 °C, then lthiohexyne, -78°C;()- -78°C, 1h,- -25 °C, 12h, 76%; (d) SEMCI, DIPEA, 92%; (e) 1) DDQ, 85%; 2) Swern oxi-dation, 95%; () diethyl 2-metyl-4-thiazolemethylphosphonate,众。^ CHOBuLi, 80%; (g) (iPC)2BH, THF, 0.5 h, aqueous NaBO3, 75%; (h)0Swern oxidation, 93%.(同) benzene, reflux 5 h, 95%; (b) 1) DIABL, THF, - -78 °C, 2 h,Scheme 1698%; 2) PhsP, CCl, 83%; 3) LiEtgBH, THF, 99%; (c) 1) 9-BBN,THF, 91%; 2) l2, imidazole, PhgP, V(Et20): V(MeCN)=3: 1, 92%;同时，Avery 小组"7也找到了一条简便实用的制备(d) LDA, - 100~-20。C, 70%; (e) monoperoxyphthalic acid,C-1~C-6酮酸片断29的新途径,通过D-脯氨酸催化的magnesium salt (MMPP), MeOH-phosphate buffer (pH 7, 1: 1,直接不对称Aldol缩合得到酮醇84,其对映体过量可达V: n, 80%; () DIABAL, -78 °C, 82%.999Scheme 15中国煤化工:C-6酮酸片断29和Avery小组也采用C-1~C-6酮酸片断29和C-7~C-7 I.TYH.CNM HC霉素A的合成。SchemeC-21醇醛片断83先酮醛缩合再成酯关环的路线合成了18表示出他们合成C-7~C-21醇醛片断的路线,采用便埃博霉素A和B.他们合成C-7~C-21醇醛片断的过程宜易得的垅牛儿醇(86)作起始原料,用Sharpless 催化剂如Scheme 16 所示，关键步骤采用了手性环氧化物与烯No. 3刘贤贤等:埃博霉素的合成305有趣的是，生成的反式烯烃102在催化剂的存在下，可OH 9i以全部转化为更稳定的顺式烯烃103.Danishefsky小组在用Aldol缩合成环的方法首次合84成了埃博霉素后,也使用分子内酯化成环的方法合成了埃博霉素[201.如Scheme 20所示的内酯化成环路线是经改进的，两个手性片断通过Suzuki反应相连后, C3上Hor XOTBS的羰基经Noyori不对称氢化反应还原为羟基,提高了1529反应的选择性.经过辛苦的合成工作，他们用这种方法制备了60g左右的埃博霉素D,得到足够的样品用于生(a) 0.35 equiv. D-proline, 75%，>99% ee, (b). 0.1 equiv. pyr-理活性研究.rolidine, CH2Clz, 76%; (C) 1) TBSCI, imidazole, 81%; 2) 0.03 equiv.RuClb, 5.5 equiv. NalO, 67%.两个主要片断的合成也采用了新的路线,手性二酮Scheme 17酯片断108的合成不是从片断7开始,而是从较易得到的二酮酯114开始,使与酯基更近的酮保护为烯丙醇甲控制所有手性中心，同时用Lindlar 催化氢化炔化合物醚115后,另一个酮的a碳与S-2-甲基戊烯醛116缩合的方法得到C-12, C-13顺式烯烃181.得到所需要的立体结构,再经羟基的保护和酮的脱保护Kalesse 小组091也用这两个片断内酯化关环合成了得到所需片断108.埃博霉素A.对两个片断的合成采用了新的路线,醇醛.其中关键的手性原料S-2-甲基戊烯醛116的合成如片断的合成如Scheme 19所示，从S~乳酸乙酯得到的醛Scheme 22 所示，用Sharpless不对称环氧化催化剂，对99开始，通过内酯化合物103,起始的手性可以控制酯烯丙醇119进行动力学拆分,得到所需构型.基a-位上的甲基化方向，选择性的得到顺烯内酯104中含噻唑环的碘化物片断109通过可买到的光学纯嘎C-8位上的构型.另一个特征是C-12, C-13 位上的顺式唑啉酮122来诱导构建片断中的不对称中心(Scheme双键通过烯烃的复分解得到，这一般是很难控制的,但23)21.aOH二。B688. OH39BrBnoeH.90992BnQ一HO'<」OEEn6上。349:~0OTBS 98δTBS 60P"Bu,Cr97中国煤化工(细) Sharpless epoxidation; () NaBH:CNBF.+EtO, THF; (c) Me2C(OMe)2, cat..CHNa/acetylene, NHs (); (9) n-BuLi, THF, then BF:sEt2O; (h) Lindlar catalyst, H2; () 1) vinyl ethyl ether, cat. PPTS; 2) Na, NHs (); () 1) Swernoxidation; 2) n-PrOH, PPTS; 3) TBSCI, imidazole; (k) l-BuOK, THF; () 1) CuClk, CH2CN; 2) Nal:silica gel, CH2Ch.Scheme 18306有机化学Vol. 27, 2007OPMB.OPMBPMBOPMBO'910001102103104上snOTBS,PlOE)205106107 0i0(旧) TMSlly), SnCl; (b) 6-heptenoic acid, DCC, 4-DMAP; (C) 0.2 equiv. RuCl2(PCyz)2CHPh, CH2Cl, rflux, 63%，z: E=12: 1; (d)RuCl2(PCy)2CHPh (20 mol9%), CH2Cl, reflux, 60%; (e) NaHMDS, Mel, THF, -78 。C, 82%; () 1) DDQ, V(CH2Cl): V(H20)=18:1; 2)TPAP, NMO; (g) n-BuLi; (h) 1) LiAH4; 2) TBSOTf, 2,6-lutidine; 3) CSA, CH2Cl/MeOH; 4) Dess Martin periodinane, CH2Cl2.Scheme 19TrocQ 0OBut + N-.OTroc_ b.OHt-BuO.08TBSO109110,OTroc.OTrocd.ort-BuO-HO-o OHOOTES111112OTroc6、113(日) 1) 9-BN, PdCl(ppf)2, Cs2CO3, PhAs, 75%; 2) 0.5 mol/L HCVMeOH, 85%; (b) [Ru[Ca(A)-BINAP)2[EtEN], H2; (C) 1) TESOTf, 2,6-utidine;2) 0.1 molL-' HClMeOH; (d) 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride, TEA, 4-DMAP, 78%; (e) 1) Sml2, cat. Nil; 2) HF.Py; (0) dimethyl dioxane,CH2Ck.Scheme 20oBut °^OBu-tCHO”11141111716TrocoOMe0.中国煤化工18:MYHCNMHG(a) TMSCHN2, (FPr)2NEt, MeOH, CH2CN; () LDA, - 120 °C, 50%~ 60% of major diastereomer; (C) TrocCl, Py; (d) p-TSA, acetone, r.t.Scheme 21No. 3刘贤贤等:埃博霉素的合成3072人工合成的埃博霉素衍生物对天然产物进行全合成，除了要验证天然产物的结119构、获得经济实用的生产工艺路线外,寻找活性更高、0H二VyCHO毒性更低、稳定性更好,配伍性更广，适用性更宽的衍1 OH生物也是全合成研究的主要目的.埃博霉素衍生物的合11成，可以通过对侧链、大环上的取代基、以及大环骨架(问) t-Bu0OH, T(O-/Pr), (+)-DET, 98%, 82% ee; (b) NaCNBH&,进行化学修饰而实行,这些化学修饰- -般是 通过全合成BFs-OEt. THF, 52%; (C) NalO4, THF/H2O, 81%.的方法来完成的，- -些人工合成的衍生物确实表现出了Scheme 22比天然产物更加优良的性能4.2.1侧链修饰的衍生 物VOPMB,OTES124.埃博霉素有一个含噻唑环的侧链,对侧链的修饰或3n。'Bn改变肯定会影响埃博霉素的性能Nicolaou 小组2利用22123烯烃复分解成环和Stille 偶联的策略,合成了一系列不OTES_ c MeO、OTBS d同侧链的埃博霉素衍生物，包括天然的埃博霉素E(Scheme 24).126)HOTBSaHOOC^_21oHTBSOOTBS .30130127109-01山.OH b128124(a) 1) TiCl, 0°C, 87%; 2) TESCI, imidazol, 84%; () LHMDS, 81%;(C) 1) AcOH.THF-H20(3:1:1, V: V: V; 2) CHzONHCHs, AIMe;3) TBSCI; (d) MeMgBr, 93%; (e) n-BuL; () 1) Red AI; 2) l2. Et2O; (9)13TMSI, 81% over two steps.Scheme 23,01Na SsnMes133此外, Shibasaki小组220)用多功能不对称催化剂,对C0 HO映选择性地构建了埃博霉素分子中所有手性中心，最后32内酯化关环得到了埃博霉素A; Mulzer小组22)在全合成一开始， 就将C-12~C-13位环氧基团引入，发现这个基团实际上很稳定的，能够经受脱保护基的酸性条件,形OH成碳碳键的强亲核性条件等,最后用内酯化反应关环得o到埃博霉素B.有意义的是，Ley小组23)用内酯化成环策0HO略对埃博霉素实现了固相合成，但他们的固相合成不是134将合成埃博霉素的片断固载，而是将试剂和清除剂固R=HOCHz, CHzS, AcO(CH2)s, (CH2CH2CH2CH2CH2)2N etc.载.(旧) DC中国煤化工Cy)z, Z:E=3.5:3;2)要指出的是，在C-6和C-7位之间的Aldol缩合反.HF+PyCNMHG100 °C, 20 min; proce-应不仅可用来连接两个片断，也应该可以用于关环反dure BYH应，也许还能提高这个反应的立体选择性，但至今未见Scheme 24有关报道.有机锡片断133的合成如Scheme25所示，使用噻308有机化学Vol. 27, 2007唑二溴化物为原料与三甲基锡化试剂反应即可得到.要衍生物，可能由于侧链变化太大基本没有活性26.得到其它芳香烃侧链,用相应芳香烃溴化物即可.2.2大环上取代基改变的衍生物大环.上取代基的改变对活性的影响是显而易见的，埃博霉素B与埃博霉素A相比,只在大环的C-12位上135~B136133SnMe3多一个甲基;埃博霉素A和B与C和D相比，只是(a) for R= AcO(CH2)s: 1) HCC(CH2)zOH, Pd(PPhz)4, Cul, (iPr)2NH;C-12~C-13双键变成了环氧键,其活性都可大几十倍.2) H, PtO2; 3) AC2O, Pyridine; for R= (CH2CH2CH2CH2CH2)N:由于C-12位上有甲基取代时活性会提高很多，一系列pieridine, 60 。C; tor R= MeS: NaSMe, EtOH; () 10 equiv.C-12位上有不同取代基的衍生物已经合成出来,MegSnSnMe, 0.05 equiv. Pd(PPh3)4.Nicolaou 小组2”设计合成的137, 138和139等衍生物表Scheme 25现出了比埃博霉素B还要高的活性.侧链_上少量的修饰能够保持甚至增强天然埃博霉素的活性，如将噻唑环换成嗯唑环, 2-吡啶环, 2-噻吩环等活性基本不变,将C-20位上的甲基换成甲硫基,活性,OH137: R= CH2F: R= CH2CI比天然的增加几倍.但将噻唑环换成苯基, C-20位上的39: R= CH=CH2甲基换成很大的取代基,活性将消失.0HO。Hofle小组25)通过半合成对侧链进行了修饰.将埃博而将环氧基变为环丙基活性也能保持,但由于环丙霉素A和B用间氯过苯甲酸氧化可分别得到埃博霉素E基比环氧基稳定,因此埃博霉素的稳定性会增加，将有和F,以及噻唑环侧链被修饰的其它产物;另外,通过切利于药物的吸收利用. Nicolaou 小组1281设计合成了侧链断连接侧链的C-16~C-17 双键成为C-16酮,再通过噻唑环上甲基被甲硫基取代，大环上环氧基被环丙基取Wittig反应引入其它侧链;或将C-16酮还原为醇后，以代的衍生物154.双烯烃醇140 与二碘甲烷在手性试剂醚键或酯键连接其它侧链,但侧链以醚键或酯键相连的的存在下，选择性地得到所需的环丙烷异构体141,然r OMeN-N=b71mh.。,A-OHHO- r-OBn14314014142.OHTBSO0146BnO9OBnTBSO.TBSO .144145147,OTBSOTBSCHODTBS, CorBsMesBnO-h、HO」。HO、TMSEO2C'TMSEO2CY05114149150MeS- sMeS-OHHO2C'OH O中国煤化工(a) EkZn, CH22, chiral reagent, 95% ee; (b) 1) NaH, BnBr; 2) O3, CH2Cl2. then:etone; (d) LDA; (e) 1) Mel,reflux; 2) 3 molL HCl-pentane(1: 1, V: V; (f) LDA; (g) 1) TBSOTIf, 2,6-lutidinEDC, 4-DMAP; 4) H, Pd(OH)2/C; () Swern oxidation; 0) 1) MeOCH=PPhs; 2) pridinium p-tolunesutfonate; (K) 1) CrCk, NiCl; 2) TBAF ()1) EtN, .,46-richlorobenzoylchloride, then 4-DMAP; 2) TFA, CH2Cl2.Scheme 26No. 3刘贤贤等:埃博霉素的合成309后经过链增长反应得到羟基保护的醇醛片断145. 它与架发生了改变,骨架的改变,能够显著地改变埃博霉素羟基保护的酮醇片断146进行Aldol 缩合得到中间体的空间结构，因而能明显地影响其生物活性.147.片断146可从酮酸片断29衍生而来,用146而不在用烯烃复分解策略合成天然埃博霉素时,除了天用29进行Aldol缩合能得到选择性更高的缩合产物.中然的顺式烯烃外，还得到几乎等量的反式烯烃异构体,间体147的两个末端羟基分别脱保护后氧化成酯醛151,经环氧化可得到反式的埃博霉素A和B,整个大环骨架然后与含甲硫基噻唑环的碘代烯烃片断152缩合得到酯的构型和构象明显地不同于天然产物，Nicolaou 等[2d发醇中间体153,经皂化和内酯化后得到目标产物154.产现这些反式埃博霉素具有与天然埃博霉素相似的活性,物中的甲硫基取代可提高活性,环丙基取代可提高稳定但有人认为反式的不具有生理活性(0. Altmann 小组叫性以及减少毒性,因此这个衍生物是很有希望发展成为采用内酯化的方法,通过反式碘代烯烃与另一个碘化物临床用药的.的偶合反应,立体选择性的合成了反式埃博霉素A 163除了上述敏感位置的取代基改变外,其它地方的取(Scheme 28),用X射线测定了其绝对构型,证明反式埃代基也能明显地影响埃博霉素的生物活性.化合物155博霉素确实具有与天然埃博霉素相近的活性.与埃博霉素B比较,仅在C-14位多了一个甲基,这是Taylorl29)在仔细分析和计算了埃博霉素的大环构象后,设计合成的一一个新的埃博霉素衍生物.在C-14 位引入- -个甲基，可以使大环更多地处于-种优势构象,有利TBSO159于保持和提高埃博霉素的生物活性.化合物155大环的优势构象为环氧基团朝环外的，这种构象有利于生物活b性.它的非对映异构体(C-14位甲基相反取代)优势构象为环氧基团朝环内，不能表现出生物活性.这一发现为H通过改变大环的构象而设计新的埃博霉素衍生物开辟160 .0 OTBS了道路.在C-14位上引入甲基可通过Scheme 27所示的反应实行..,OTBSle数人OH,.0HHOOC'OTBS1610OHo,OTBS155d.自人a),TBODPS156点人。162250H57(田) 1) E-croty-<+)-lpc2B, 70%, 99% e, 2) TBODPSCI, 93%; 3)OsO。, NMO; 4) NalO4, 65%; () Zcroty-(+)-lpc2B, 66%, 94% ee;163others are the same as (a).(回)1n oxidatin; (b) 1) LDA; 2)Scheme 27中国煤化工_OH; 4) BuNF; (c) 1)2.4.YHCN M H GMAP; 2) TFA; (d) Shi's2.3大环骨架改变的衍生物asymmetric epoxidation, diastereoisomers8: 1.埃博霉素16元环骨架上双键的增减及顺反异构,Scheme 28杂原子引入以及环大小的变化等等,都可认为是大环骨310有机化学Vol. 27, 2007关键模块反式碘代烯烃158的合成(Scheme 29)是0.1通过一个炔化合物的氢化碘化反应，得到反式的碘代烯至.0H "oneporOTBSTBSCBr^ "Br164.0HHN、1)最山上如山00H o1676658(a) 1) Swem oxidation; 2) CBr, PhsP; (b) BuL; (c) 1) (ZCI(Cp)2H],(a) 0.1 equiv. P(PPha)4 NaN, degassed THF-H2O, 45 °C, 20 min,THF;2)b.PMes, then CH2CN-DMF (20:1, V: n, EDCHOBt, 25C,4~12Scheme 29h, 20%~25%.Nicolaou小组四还合成出了具有14, 1s, 17和18元应的埃博霉素A和B的内酰胺脱去环氧基成为双键来大环的埃博霉素A的衍生物，它们在天然的16元大环制备.内酯的C-8和C-12位之间减少或增加了1~2个饱和碳Kosane生物公司在发酵研究中,分离到了埃博霉素原子,但只有18元环的具有活性,其它三个只有很弱的D在C-10, C-11位多-一个双键的产物，其生物活性比埃活性.博霉素D增加很多,但在老鼠体内不稳定，没有活性B4!埃博霉素的大环内酰胺化合物167是埃博霉素B的受此启发Danishefsky设计合成了在C9,C-10位多一-个最简单的行生物之一，目前正在由Bristol-Myers Squibb双键的埃博霉素D衍生物173a和173b (Scheme 30),这制药公司研究开发,作为抗癌药物，其综合性能比天然些化合物不仅活性好，在活体内也稳定，Danisefsky称的埃博霉素更加优秀，目前已经进入临床1I期试验，是这些在C-9,C-10位多-一个双键的衍生物为第二代埃博霉埃博霉素中最成功的候选药”.这个大环内酰胺可以全素.尤其是化合物173b,在C-12位由甲基换成三氟甲基,合成得到0.3,也可通过埃博霉素B半合成制备(Eq.更多的增加了其在活体内的稳定性,使其表现出特别优1)P0.异的抗癌活性，不仅能够抑制老鼠体内恶性肿瘤的增长,非常明显，酯化物先开环生成氨基酸,再环化生成而且能使其萎缩,甚至消失,并维持4个多月或更长的时内酰胺.埃博霉素A的内酰胺也可用这个工艺合成，但间不再复发，创造出了抗癌试验的奇迹.他们将这个化埃博霉素C和D的内酰胺不能用这个方法合成，可从相合物命名为FludeloneP61.0"OTBS. a.'OTBSHCTESOTESO"68169170B山9>..tsoOTBS中国煤化工H17172TYHCN MH G.R=CF,回) EDCI, DMAP: 0) RLCPNYCHCMCNCHCHMCe.M).C. ouone, 100, omly rans some, 78%or= Me, 76% torR=CF;(C) n-BuL; (d) HF.Py.Scheme 30No. 3刘贤贤等:埃博霉素的合成311酮醇建筑块168的合成如Scheme 31所示，使用手埃博霉素前景看好. - -些比天然埃博霉素抗癌活性更性嗯唑啉酮试剂177确立羟基的立体构型.而第-步是高，综合性能更好的埃博霉素衍生物的发现，完全得力很关键的,酮与烯丙基溴化钢加成生成的叔醇，选择性于化学全合成，相信化学全合成在将来生产和发现更新的脱水得到双键与酯基共轭的双烯酯175, 而不是双键的埃博霉素药物方面将发挥越来越大的作用.与双键共轭的双烯酯.References~OEtEt_ a1 (a) Hofle, G:; Bedorf, N; Gerth, K; Reichenbach, H. 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Nature 1997, 387, 268.在合成酮酸建筑块169的路线中,起始原料酮179(e) Buey, R. M; Diaz, J. F; Andreu, J. M; OBrate, A;Giannakakou, P; Nicolaou, K. C. Chem. Biol. 2004, 1I,和醛180都是易得的. C-3位的构型由Noyri催化剂控制225.酮182的氢化还原得到(Scheme 32).(1) Nicolaou, K. C; Vourloumis, D: Li, T; Pastor, J;Winssinger, N:; He, Y; Ninkovic, S.: Sarabia, F; Vallberg,i-Pr-OH; Roschangar, F; King, N. P.; Finlay, M. R. V; Gianna-OBn旦.Bn b.kakou, P.:; Verdier-Pinard, P.; Hamel, E. Angew. Chem, Int.iPr-0Ed. Engl. 1997, 36, 2097.180181(g) Nicolaou, K. C.; Vallberg, H:; King, N. P.:; Roschangar,OTrocF:; He, Y; Vourloumis, D: Nicolaou, C. G. Chem. Eur. J.iBu~。1997, 3, 1957.(h) Nettles, J. H; Li, H; Cormett, B.; Krahn, J. M.; Snyder,182J. P.; Downing, K. H. Science 2004, 305, 866.QTroc() Mani, s; McDaid, H; Hamilton, A.: Hochster, H;Bu、Cohen, M. B; Khabelle, D: Grifin, T; Lebwohl, D. E;^OBn_d。Liebes, L; Muggia, F; Horwitz, S. B. Clin. Cancer Res.1832004, 10, 1289.QTES(j) Boddy, C. N; Hotta, K; Tse, M. L.; Watts, R. E; Kho-0 QTBSsla, C. J. Am. 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S.; Sorensen, E J:; Danishefsky, s. J. Angew. Chem., Int.Int. Ed. 2000, 39, 581.Ed. EngL. 1996, 35, 2801.23 Storer, R. L; Takemoto, T; Jackson, P. s: Ley, S. V.(b) Su, D. S.; Meng, D; Bertinato, P.; Balog, A.; Sorensen,Angew, Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2521.E. J; Danishefsky, S. J; Zheng, Y. H; Chou, T. C; He, L;24 (a) Nicolaou, K. C; He, Y; Roschangar, F; King, N. P;Horwitz, s. B. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 757.Vourloumis, D.. Li, T. Angew. Chem.. Int. Ed. 1998, 37, 84.6 (a) Nicolaou, K. C; He, Y; Vourloumis, D; Vallberg, H;(b) Nicolaou, K. C; Ritzen, A; Namoto, K; Buey, R. M;Roschangar, F; Sarabia, F; Ninkovic, S; Yang, Z;Diaz, J. F; Andreu, J. M:; Wartmann, M.; Altmann, K. H;Trjllo, J. I. J. Am. Chem. Soc. 1997, 1I9, 7960.O'Brate, A. Tetrahedron 2002, 58, 6413.(b) Yang, Z; He, Y; Vourloumis, D; Vallberg, H: Nico-(c) Nicolaou, K. C; Scarpelli, R.: Bollbuck, B.; Werschkun,laou, K. C. Angew. Chem.. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 166.B.; Pereira, M. M. A:; Wartmann, M.; Altmann, K. 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