棉酚的总合成

●52●世界农药第三十二卷增刊(2010) I学术交流Academic Exchanges棉酚的总合成程桂林',周大凡2(1.中国海洋大学,青岛266003; 2.吉林省黄海高科技材料有限公司，长春130021)摘要:以2-异丙基-3,4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经缩合、环化与皂化过程得到3_羧基-5~异丙基6,7-二甲氧基-1-蔡酚。再经回流、重结晶、氧化、双聚和甲基化，制成棉酚六甲基醚和阿朴棉酚六甲基醚，经去甲基化制成阿朴棉酚，然后与二苯基甲脒反应后再经水解等九步反应，最终合成棉酚。关键词:棉酚;化工合成:不育剂中图分类号: TQ031.2文献标志码: A文章编号: 1009-6485(2010)增刊 1 -0052-04自从发现棉酚的男性抗生育性，并作为男性避棉酚(gossypol)的化学名: 2,2'-双(甲酰-1,6,7-三孕药以来，中国科研人员作了大量的工作，包括消羟基-5-异丙基-3-甲基萘)[2,2-bis-(formil-旋棉酚的拆分，棉酚类似物的合成，及其药理性的1,6,7-trihydroxy -5-isopropil 3-methylnaphthalene)].研究等。但是以人工仿生模拟合成代替从天然棉植株中提取棉酚的工作，至今未见报道。究其原因，HoHHQHOH分子量: 815.56分子式:C3HxvO%主要是合成方法罕有报道，合成试验十分艰巨。本HC。HCH H,CoH 熔点:177-182 C研究从起始原料2-异丙基-3,4-二甲氧基苯甲醛开始，经九步反应，最终合成了棉酚。4.C CH棉酚作为害虫雄性不育剂应用于大田，据刘润图1棉酚的化学结构玺等凹和程桂林等2]报道对棉铃虫及杨录明等阿报道如图1所示，棉酚的分子中含有两个蔡环，通对烟青虫均有很高的防治效果。中国至今还没有正式过2-和2'-碳原子相连。在1,1";6,6;7,7"位置共有六个登记的农药不育剂产品。当前对杀虫剂提出了较高的羟基。在8,8位置有两个醛基,能参加许多化学反应，要求，诸如:对特定害虫起作用;对天敌、环境和其也是形成互变异构体的原因。此外，普遍认为这两它生物无影响;对抗性问题有新靶标作用点;利用物个醛基正是棉酚的毒性所在。种的不同点，开发特异性控制剂或新靶标、新候选作在3,3位置上的两个甲基和在5,5位置上的两个用点;要求农药对特定害虫具有更高级别的选择性异丙基构成了分子的亲油区，而羟基和醛基则构成等。那么,人工合成棉酚的成功无疑对将来推广棉酚疏油区。正是由于这些取代基，使分子结构很复杂，作为害虫不育剂和批量生产奠定了基础。导致了棉酚的互变异构现象和旋转对映异构现象。1棉酚的物理化学性质1.1棉酚的互变异构体:HO QHQH CHOHO、Me Me'r OH一 -CHOHtto、Me Moe'H中国煤化工YHCNMHG图2棉酚的三种互变异 构体作者简介:程桂林(1964 ),男，汉族，高级工程师，山东省聊城人，主要从事农药研究及植物保护工作, Enmail:g18738@126 com.World Pesticides Vol.32, Supplement(2010) I●53.图2为棉酚的3种互变异构体。最上面的为醛式2棉酚的全合成互变异构体，下左为酮式结构，下右为内半缩醛式。3种互变异构体的存在与溶剂性质有关，如醛式存在国外在上世纪50年代所作的合成工作,其目的于惰性溶剂中，而其它两种多存在于极性溶剂中。棉完全是为了验证棉酚的化学结构，而且合成的是棉酚的一些复杂的化学性质与这些异构体有关。酚的降解产物，以反推棉酚结构的正确性。其中最1.2棉酚的对映异构体重要的是Edwards合成了阿朴棉酚[45)，此外，在棉酚分子中由于3,3'-甲基与 1,1'-羟基取代基Adams')]和Shirley?"的工作也值得一提。间的相互作用，阻碍了围绕2,2'-联萘间的转动，并为了消除棉酚的副作用，国内外都作了大量合产生对映异构体(+)-棉酚(1S)和(- )棉酚(1R)。 这两成棉酚类似物的工作，并作了药理和毒性试验，以种对映异构体不仅光学性质不同，其药理性也截然取代棉酚。但是所有这些工作对本合成的参考作用相反。棉酚的抗男性生育力、抗病毒等药理作用完都不大。全来自(一)-棉酚，而毒性可能更多来自(+)-棉酚。本合成路线是在仔细分析大量国外资料的基础从天然植物，如棉花植株中提取的棉酚为消旋上，综合了各种反应的利弊，提出的棉酚总合成路棉酚(+，- ),其中包含(+)-棉酚和(- -)-棉酚，用化线。其每-步反应都有据可查，操作条件温和，没学方法不难将两者分离。有高温、高压、强腐蚀操作步骤。本文给出的棉酚全合成工艺指的是消旋棉酚本合成路线，从起始原料2-异丙基-3,4-二甲氧(+，一)的合成。另外，由于棉酚的一-些药品制剂多基-苯甲醛开始，经九步反应，最终合成了棉酚{8]。用醋酸棉酚，本合成路线给出的化学形式既有棉酚详见合成路线图(图3)。现将每-步反应加以说明。.又有醋酸棉酚。COOHQHH.CO-缩合反应H.cCH- 环化. H.CO-皂化。CH,0H2CO-CHOHco:CCOOCH,y_Co-COOCHs(1)H(I)OH (I1)(IN)- 还原。H.coH.CO偶合, H,CO-)2CH2OHCHy~(v;(VI. VI)CH,COOHBB2sCsH,N=CH OH:HO OH2_ 水解。HOr -)2HO-HC(IX)(X)(棉酚)图3棉酚合成路线图2.1 I→II,缩合反应水溶液萃取。水相用稀盐酸酸化，在乙醚相中得到将3.8 g NaOH溶于30 mL无水苯中,制成苛性油状产物，在无水硫酸钠上面千燥。如蒸发掉乙醚,碱苯溶液。将27 g丁二酸二乙酯和11 g 2-异丙基可得14.2 g油状半醚产品(I),产率80%。-3,4-二甲氧基-苯甲醛溶于50 mL苯中。然后，在不.2.2 II-→川，IV，环化与皂化,形成萘环结构断搅拌下于碱性苯溶液加入上述混合液。将混合物中国煤化工.2g,并加63.5 mL在50 C加热1h后，加0.75 mL乙醇。冷却后加入醋酸|YHCNMH$钠。回流4h后，适量水，用乙醚萃取。将水相酸化后，再用乙醚萃将浅黄溶液在通氧的情况下蒸馏，所得残留物用取。合并两份乙醚萃取液，用250 mL 5%的碳酸钠100 mL 5%的碳酸钠处理,所得水相再用乙醚萃取，并●54●世界农药第三十二卷增刊(2010)1用硫酸钠干噪，最后用蒸气浴除掉乙醚，反应物随三溴化硼。将圆底烧瓶在水浴加热40 min，反应完即环化得到的产物为1-羟基-5-异丙基-6,7二甲氧基成后，蒸馏混合物除去CHsBr,以少量10%的氢氧-3-萘甲酸(II)。将II用350 mL甲醇和350 mL化钠水解产物。用稀盐酸中和酸化后用乙醚萃取，10%NaOH进行皂化处理，回流3 h.用蒸气浴去除再用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，进一步精馏甲醇,水相酸化后得10.6 g 86%3-羧基-5-异丙基6,7-得到阿朴棉酚，即产品X.二甲氧基-1蔡酚(NV), 在苯中重结晶可得到更纯产2.8IX- +X合成双苯胺基棉酚品。在缩合反应器中加入7gN,M-二苯基甲脒及5g2.3 IV- +V,还原生成3-羟甲基-5-异丙基-6,7-二甲阿朴棉酚，混合均匀。于130 C加热6h,加16 mL氧基1~萘酚10%的氢氧化钠水溶液，用蒸气蒸馏反应产生的苯将4g氢化铝锂溶于200 mL无水醚中，向此溶胺(C.HsNH2)。溶液冷却后，将未反应的N, N'二苯液中逐滴加入4.5 g 3~羧基-5~异丙基-6,7-二甲氧基基甲脒过滤并酸化所得滤液。用氯仿萃取双苯胺基-1-蔡酚，即IV在100 mL乙醚中的溶液，使混合物棉酚，先用10%的醋酸洗涤，再用5%的醋酸洗涤，回流90 min,放置过夜。向此乙醚溶液中逐滴加水，最后用水洗涤。将有机相用氢硫化钠处理，待氯仿然后用稀盐酸酸化。两相分离后，乙醚相水洗两次的残余物蒸发后溶于己烷中，重结晶，制得双苯胺并在无水硫酸钠上面干燥。用蒸气浴除去乙醚，残基棉酚(X)。余物在苯中重结晶，得3.9 g产品3-羟甲基-5-异丙2.9 X→XI，水解制醋酸棉酚基-6,7-二甲氧基-1-萘酚(V),产率93%。称5g双苯胺基棉酚，在75mL乙醚和75mL2.4 V→VI,生成3-甲基-5~异丙基-6,7-二甲氟基-1-冰醋酸的混合液中悬浮，用冰浴冷却至(18~20) C.萘酚在搅拌下加9 mL浓硫酸，稍后加20 mL蒸溜水，0.15 g吸附了钯的活性碳置于35 mL甲醇中，混合后静置10 min,沉淀出醋酸棉酚，用古氏漏斗向其中加入0.5 g(V)在65 mL甲醇中的溶液。将1过滤并抽干。 为得到更纯的产物，可在乙醚-水中重滴浓盐酸加到1 mL水中，加到上面甲醇溶液中。在结晶， 最后在冰醋酸中沉淀出醋酸棉酚(X])。低压氢化器中加氢处理20 min。随后加入无水硫酸从醋酸棉酚制成纯棉酚方法如下:钠，并抽滤。用蒸气浴除去甲醇，再经氯仿-石油醚在分液漏斗中加入60 mL乙醚和120 mL含有(30~60“C)重结晶,，得0.192 g 3-甲基-5-异丙基-6,7-0.035 g亚硫酸氢钠的蒸馏水，加5 g醋酸棉酚。反二甲氧基-1-萘酚(VI)。应物摇匀后分相，用乙醚相水洗两次，干燥并过滤。2.5 VI-→+VI,偶合生成双萘化合物减压蒸馏到20 mL,加40 mL 95%的乙醇，冷却至将0.2 g. 上述产物VI置于试管中，在油浴中加(15~-20) C,加30g冰。10 min后加10 mL冰水。搅热到150 C。温度可升至215 C，持续20 min。产拌，放置10 min后用古氏漏斗过滤，用1:1的乙醇洗物可在苯-甲醇中重结晶，定量制得产物VI.得到双沉淀,再用乙醇己烷(1:3)混合物洗，最后用己烷洗涤。萘化合物(I)。先在室温干燥，然后在70 C的真空干燥箱中千燥162.6 VI-→V合成阿朴棉酚六甲基醚h。将制备的棉酚置于密封瓶中，在冰箱中保存。将产品VI溶于25 mL纯化过的二氧杂环已烷本合成的最终产物是醋酸棉酚和棉酚。中，加5 mL含有0.49g KOH的溶液，再加1.1g硫3人工合成棉酚的中试工厂试验酸二甲酯。在回流条件下加热使反应完成(用石蕊试纸检验)。再一次重复加入氢氧化钾和硫酸二甲酯。棉酚已被证明是一-种有效的男性抗生育药剂，冷却后加水，并用二氯甲烷萃取。有机相用水洗数每个男人年剂量3go现已发现棉酚对多种癌症有一次并在无水硫酸钠上干燥，然而用蒸气浴除掉二氯定的疗 效;对某些病毒引起的疾病也有较好的效果。甲烷。残余物用25 mL乙醚溶解。得0.1 g阿朴棉酚另外中国煤化工不育剂，防治多种六甲基醚(MI)。害虫在扩大，其药用价2.7VI- +IX,与BBrs作用，去甲基生成阿朴棉醚值正TYHCNMHG子、根部等植株提在250 mL的圆底烧瓶中放入15 g阿朴棉酚六取 棉酚是一件费时而收率又较低的工作，如果能有甲基醚(I),于一漏斗中缓慢加入三倍克分子当量的-种化工合成方法并形成稳定的供应量，对开发棉World Pesticides Vol.32, Supplement(2010)I.●55.酚是很有价值的。产阿朴棉酚六甲基醚工段;(3)生产醋酸棉酚和棉酚在棉酚全合成的基础上，开展人工合成棉酚的工段。中试工厂试验，可进- -步验证全合成路线的可行性，3.1.1第1工段:环化并创建一个生产棉酚的小型试验厂。同时对其投入从原料2-异丙基-3,4-二甲氧基苯甲醛开始经缩和产出进行评估。合、环化与皂化过程生产出中间产物3_羧基-5~异丙3.1中试厂的工段分割与布局基-6,7-二甲氧基-1-萘酚(IV)。生产面积140 m2,操本中试厂拟分三个工段: (1)环化工段; (2)生作人员5人。反应罐萃取干燥重结晶3.1.2第2工段:生产棉酚六甲基醚工段经上述反应，制成棉酚六甲基醚。生产面积140 m', .包括回流、重结晶、氢化、双聚和甲基化操作单操作人员5人。元。从中间产物3=羧基-5_异丙基6,7-二甲氧基-1_萘酚蒸气浴萃取氢化器管式加热器3.1.3第3工段:生产棉酚元操作生产出醋酸棉酚和棉酚。生产面积140 m',从阿朴棉酚开始经缩合、萃取、蒸发和重结晶单操作人员12人。含产品包装。蒸馏.参考文献[1]刘润玺,程桂林,吕昭芹 等.棉酚不育剂防治抗药性棉铃虫的研究[].5] Edwards JD.,and CashawJ.L.Ibid. 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