度他雄胺的合成

●966●中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)度他雄胺的合成孙洁，孔迪，邹江，杨琰(华润赛科药业有限责任公司，北京100124)摘要:孕烯醇酮经C-4,5位氧化开环、成环及还原氢化得到3氧代-4氮杂-5a-雄甾-17β-羧酸，再经C-20位酰胺化得到(Sa,17B)-N-[2,5.双(三氟甲基)苯基]-3-氧代4-氮杂雄甾-17-甲酰胺(6) ,最后进行C-1,2位氧化脱氢制得度他雄胺，总收率为36%。关键词:度他雄胺; 5a- 还原酶抑制剂;合成中图分类号: R977.1*2文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2013) 10-0966-03Synthesis of DutasterideSUN Jie, KONG Di, Z0U Jiang, YANG Yan(China Resources Saike Pharmaceutical Co, Ltd, Beijing 100124)ABSTRACT: Dutasteride, the 5a-reductase inhibitor, was synthesized from 4-androsten-3-one-5-ene-17B-carboxylic acid via oxidative ring-opening reaction, cyclization and reduction to give 3-0x0-4-aza-5a- androstane-17β-carboxylic acid, which was subjected to amidation and oxidation with an overall yield of 36%.Key Words: dutasteride; 5a-reductase inhibitor; synthesis度他雄胺(dutasteride, 1)， 化学名为(5a,17β)-环、 A环环合、还原氢化及C-1,2位脱氢制成3-氧N-[2,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮杂雄代-4-氨杂-5a-雄甾-1-烯-17β-羧酸，最后进行甾-1-烯-17-甲酰胺，是英国GlaxoSmithKline公C-20位酰胺化反应得1,总收率约31.2% 4。司研制的双重5a-还原酶抑制剂，2003 年6月经美本研究对方法②进行了工艺改进(图1)。用2国FDA批准上市，商品名Avodart,用于预防和治经C-4,5位氧化开环、A环环合及还原氢化制得3-疗良性前列腺增生"。氧代-4-氮杂-5a-雄甾-17β-羧酸(5)。5在甲醇、1的合成可以孕烯酮酸(2)为物料，以如下方乙酸乙酯、二氯甲烷等常规溶剂中溶解性较差，不法合成:①将2先制成酰氯，与2,5-二 (三氟甲利于进行2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)/基)苯胺进行酰胺化，而后经C-4,5位氧化开环、N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)/甲.A环环合、还原氢化，最后经过C-1,2位氧化脱氢苯条件下的脱氢反应，产品收率低于40%;但5具得到1，总收率为14.6% (2]。 该路线第-一步 反应收有酸性基团，易溶于碱性试剂，本研究改用吡啶1率64%，产物需经柱色谱分离;还原氢化用氧化铂POCI3碱性体系进行C-20位酰胺化反应，收率可作催化剂，收率仅54%;后有文献(3]改用氰基硼达75%以上，产品纯度大于98%。最后进行DDQ氢化钠，收率虽提高至92%，但氢化剂价格昂贵。脱氢氧化制得1。改造后的工艺原料与试剂均易得，②先进行甾体母核A环的改造，经C-4,5位氧化开操作简单，生产成本较低，适于工业化生产，总收率为36.3%。收稿日期: 2013-04-12实验部分作者简介:孙洁(1984-)， 男，硕士,从事药物化学研究。Tel: 015822869702A-失碳.中国煤化工-羧二酸(3)E-mail: sunjic198457@163.com将2(120:MYHCNMHG醇(600ml)，.中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)●967●D、C-O0H-OHKMnO, NalO,NH,OAcHCOOH, K.2CO,K,CO, 1BuOH HOAcOHDMFo34Q9导CF,9z号 CF,F,CK )-cr;HNDDQPOCl,，BSTFAJ°AJR" F,C5o个含0个含图1 1 的合成路线加入25%碳酸钾水溶液(210ml),升温至40 C，代 4氮杂雄甾-17-甲酰胺(6)分批加入含有高碘酸钠(381 g，1.78 mol)和高锰酸将三氯氧磷(11.7 ml, 0.13 mol)溶于吡啶钾(7.6g, 0.048 mol)的水溶液(2L),之后控温于(600 ml)中，冰浴冷却至10 C, 30 C以下分批加60 C反应3h。冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸除入5(60g, 0.19 mol)。升温至70 °C反应1h,再叔丁醇，剩余物中加入乙酸乙酯(2L)，冰浴下加升温至100 C，加入2,5-二(三氟甲基)苯胺2 mol/L盐酸(约720 m1)调至pH 2,分出有机层，(58.6 ml, 0.38 mol)，于110 C反应12 h。冷却至用饱和氯化钠溶液(600 mlx2)洗涤,减压蒸去溶剂，室温,将反应液倾倒入水中(2.4 L) ,搅拌析晶,抽滤, .得白色固体3(125g, 98%), mp194~ 196C (文滤饼中加入二氯甲烷(1 L),依次用2 mol/L盐酸献[5]: 197~ 199 C )。ESI-MS (mlz): 337[M+H]*。(400 mlx2)、饱和碳酸氢钠溶液(400 mlx2)和饱和3-氧代4-氮杂雄甾-5-烯-17β-羧酸(4)氯化钠溶液(300 m1x2)洗涤，减压蒸去溶剂，剩将3(120g，0.36 mol)溶于乙酸(600 ml)中，余棕色固体(90 g)中加入乙酸乙酯(425 ml)，加热加入乙酸铵(110g，1.43 mol)，升温至120 C反应回流2h,冷却至室温，抽滤，干燥，得白色固体66h。冷却至室温，将反应液倾倒入水中(2.4 L),(78g, 78.3%), mp242~ 244C (文献2: 244~搅拌析晶过夜，抽滤，烘干，得棕色固体4(94 g,245 C )。ESI-MS (m/z): 531[M+H]*; 'H NMR83%)，mp>250 C (文献[6]: 310 C )。ESI-MS .(CDCl,) 8: 0.79(s, 3H, 18-CH), 0.90(s, 3H, 19-CH3),(m/z2): 318[M+H]*。2.35 (m, 1H, 17a-H), 3.09(dd, lH, 5a-H), 5.69(br s,3-氧代-4-氮杂-50x-雄甾-17β-羧酸(5)1H, CONH), 7.45(d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.50(br s,将4(90g，0.28 mol)溶于DMF (900 ml)中，1H, CONH), 7.73(d, J=8.4 Hz, lH, ArH), 8.79(s, 1H,冰浴冷却至10 C以下，加入甲酸(2.7 L)，30 CArH)。以下分批加入碳酸钾(607.5 g, 4.4 mol)。升温至度他雄胺(1)110 C反应17 h。冷却至室温，将反应液倾倒入水将6(70g, 0.13 mol)溶于甲苯(1.05 L),加中(14.4 L),搅拌析晶过夜，抽滤，烘干，所得黄入DDQ(36g, 0.16 mol)，滴加BSTFA(142 ml,色固体(88 g)加至甲醇(1.3 L)中，加热回流搅洗0.53 mol)，室温搅拌8h,再升温至80 C反应12 h。2h,冷却至室温，抽滤，得类白色固体5(68.8 g,冷却，减压蒸去溶剂，加入5%亚硫酸氢钠溶液76% )，mp>250 C (文献。: >310 C )。ESI-MS(1.4 L)和二氯甲烷(2.1 L)，室温搅拌30 min, 抽(m/z): 320[M+H]".滤，滤液中国煤化工氢氧化钠溶液、(5o,17β)-N-[2,5- 双(三氟甲基)苯基]-3-氧饱和氯化YHCN MH G剂，剩余类白色.●968●中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)固体(60 g)中加入乙酸乙酯(180 m1)，室温搅洗参考文献:2h,抽滤，干燥，得白色固体1(52.3 g, 75% ),1] Graul A, Silvestre J, Castaner J. Dutasteride [J]. Drugsmp 244~ 245 C (文献): 244~ 245 C)。纯度Future, 1999, 24(3): 246-253.99% [HPLC法:色谱柱C13柱(5.6 mmx 150 mm,William BK, Vernon FS. Androstenone derivative: wO,9507927 [P]. 1995-03-23.3 μm);流动相10 mmol/L磷酸二氢钠溶液(用[3]梁涌涛 ,徐志炳,路海滨,等.新型抗前列腺增生药物度他稀磷酸调至pH 3.0)-乙腈(55 : 45); 检测波长雄胺的合成[].吉林大学学报, 2007, 45(6): 1035-1038.210 nm;柱温20 C;流速1.0 ml/min]。ESI-MS4] 何明华,廖清江.度他雄胺的合成[J].化工时刊, 2009,(m/z): 529[M+H]*; 'H NMR (CDCIl)8: 0.80(s, 3H,23 (3): 44-46.18-CH), 1.00(s, 3H, 19-CH,), 2.35 (m, 1H, 17a-H),[5] 盛荣,胡永洲.非那雄胺的合成研究[J]. 中国药学杂志,3.36(t, J=8.0 Hz, 1H, 5a-H), 5.36(br s, 1H, CONH),2004, 39(3): 226-227.5.83(d,J=9.8 Hz, 1H, =CH), 6.80(d, J=9.8 Hz, 1H,[6] King LC. Preparation of 21-pyridinium-3-B-hydroxy-5-=CH), 7.45(d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 7.50(brs, 1H,pregnene- 20-one halides and 3-b-hydroxy-5-androstene-17-CONH), 7.73(d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 8.78(s, 1H,carboxylic acid [J]. J Am Chem Soc, 1994, 66(2): 1612-1613.ArH)。会议通知 .reccccce-关于举办2013年(第-届)全国药学科技知识传播创新发展高峰论坛的通知(第一轮)为提高药学知识的传播速度与水平，积极探索各种媒体及新技术、新方法在药学信息传播中的作用，更好地展示我国药学科技发展成就，经中国药学会编辑出版工作委员会同意，决定召开“2013年首届全国药学期刊创新发展高峰论坛”。会议将邀请国家新闻出版与广电总局、中国科协、中国药学会的领导，药学专家，国内外药学专业期刊、报纸和出版社以及各种新媒体专业人员,共同探讨与相互学习,实现共赢发展。本届高峰论坛由中国药学会主办，中国医药工业信息中心、《中国医药工业杂志》和《世界临床药物》承办。包括:特邀报告--- -1. 文化产业发展与知识传播的使命(新闻出版广电总局); 2. 我国科技期刊影响力提升战略(中国科协领导); 3.数字化学术知识传播发展的战略( 中国知网); 4. 学科期刊集群的建设实践一-地球与环境科学信息网(北京中科期刊出版有限公司)。专题报告-1.药学信息服务需求模式与探索; 2.新媒体在传播药学知识中的作用和实践: 3.《中国新药杂志》期刊运营与发展(《中国新药杂志》社); 4.药学信息服务(中国医药工业信息中心); 5.药学期刊英文版的办刊经验介绍(《中国药学》英文版、《中国天然药物》、《药学学报》B); 6. 《杭州倡议书》的要求和实践。并在会上颁发“中国药学会主办期刊优秀论文奖”。会议时间为2013年11月中旬;地点在上海。欢迎从事药学编辑出版的人士踊跃报名参会。联系方式如下:中国药学会联系人:王倩; Tel: 013683521806; E-mail: wangqianchina@126.com.中国医药工业信息中心联系人:黄志红; Tel: 13391238791; E中国煤化工com。MYHCNMH G ..