生物素的全合成

化学进展980310Ahinatlo化学进展科技期刊WANFANG DATAProgress in Chemistry1998年第3期No.3 September 1998生物素的全合成周智明杨红文(北京理工大学化工与材料学院北京100081)，摘要本文综述国外学者在生物素合成方面所作的工作,简述生物素的生化功能,并指出在我国进行生物素合成开发研究的必要性和迫切性。关键词生物素合成生理作用综述Total Synthesis of BiotinZhou Zhiming Yang Hongwen(College of Chemical Engineering and Materials Science, Beijing Institute ofTechnology, Bejjing 100081 , China)Abstract Synthetic methods of biotin,including its commercial synthesis are reviewed.Itsbiological functions are also briefly described.Key words biotin; synthesis; physiological functions; review一、引言生物素又名维生素H或维生素By ,是一种重要的维生素,它作为成长素是整个生物界所必需的[1]。如果人体缺乏生物素会引起皮炎和毛发脱落。若家禽缺乏生物素会导致生长迟缓和发育不良,甚至导致死亡。因此，生物素是配合饲料的关键组分之一。根据发展规划，至2000年，我国饲料添加剂维生素需求量将达2万多吨，其中缺口最大的是生物素。目前国内生物素的生产尚属空白，使用的生物素基本从日本进口。而我国饲料工业滞后发展的状况决定了在短期难以迅速扭转生物素依靠进口的局面。生物素生产投资大，技术含量高，其生产技术主要为日本和西欧化工医药集团所垄断。因此，在我国着手进行生物素合成开发研究，以期进一步实现工业化生产是非常必要和十分迫切的。本文根据所收集的资料综述国外学者在生物素合成方面所作的工作，并简述其生化功能。二、生物素的生化功能1.生物素的生理作用[2]生物素的化学名称为d-顺式四氢-2-氧噻嗯并(3,4)咪唑啉-4-中国煤化工MHCN MH言涟的噻吩与尿素结合的并环(1)。fle/E Vqk/nxjZ/980310.htm(第1/ 11页) 2010-3-22 23:51:54化学进展980310O羧化反应性基团HNNHHCH2 Sm (CH2)4COOH,与赖氨酸残基的ε-氨基结合成生物胞素生物素是羧化酶的辅基其活化型是通过其羧基与酶活性中心的赖氨酸残基的ε ~氨基共价结合成为一种化合物ε -生物素赖氨酸,称为生物胞素。在羧化作用时,其尿环上的N★原子可与羧基结合，参与体内固定CO2的羧化反应，它对糖、脂肪、蛋白质和核酸等代谢有重要意义。在脂肪酸合成过程中，作为乙酰辅酶A羧基酶的成分起作用。在葡萄糖合成过程中作为丙酮酸羧基酶的成分起作用。在氨甲酰酶转移、嘌呤合成、糖代谢、色氨酸分解中起作用，并与其他维生素发生相互作用。2.生物素的功用[3]人体对生物素的需求量较小，但也是必不可缺的。在鸡蛋清和牛奶中含有-种抗生物素蛋白，可与生物素结合成无活性而又不易被吸收的结合蛋白。因此国外在食用鲜奶中均加入少量生物素添加剂。人体生物素缺乏时，可引起皮炎和毛发脱落，重则发生脂肪肝、肾病综合症并对免疫系统产生巨大的消极影响。生物素是家禽体内主要代谢中所必需的，许多家禽缺乏生物素时通常会发生表皮病变生物素供应不足则会降低家禽的生产性能。近年来大量的研究已经证实在种猪饲料中添加生物素会产生有益的作用。在肉鸡饲料中添加生物素显著提高了肉鸡的生长速度，并降低了死亡率。在产蛋鸡饲料中添加生物素则提高了产蛋率，改善了饲料效率，以较少的投入产生很大的经济效益。此外，微生物培养和发酵工业也需一些生 物素作为生长因子,如培养合成赖氨酸的棒状杆菌需加入生物素。生物素在医学中可作为生化试剂。三、生物素的全合成1.生物素的工业化生产方法生物素作为天然化合物存在于动物的肾脏、肝脏、蛋黄、牛奶和酵母中，这-点早已被人们所认识，但用人工化学合成的方法得到生物素还是本世纪中叶的事情。1943年首 先由Harris [4]合成出生物素，1947年再由Baker[5]发明了新的合成方法。然而，这两种方法距工业化生产相差甚远。两年后,Goldberg和Sternbach的发明成功地实现了生物素的规模化工业生产[6]，并获得美国专利，其合成方法见反应式(1)。此方法用二氨基丁二酸内消旋体4为起始原料,将4转化为咪唑啉酮-2-顺-4,5-二羧酸5,然后生成含硫环化物8，再由8引入生物素侧链,与先前的方法相比中国煤化工种易得的起始原料4中所含的两个氨基基团的空间排列方式与生物素CHCNMH c相同,为顺式构型，从而避免了反式异构体生物素的生成和分离，而不至于影响总产率，最终得到纯d,l-生物素。fle/E Vqk/nxjZ/980310.htm (第2/ 11页) 2010-3-22 23:51:54化学进展980310/8COOH3t3rNHR NHRNR SRNRCH=CH一-CH-CH➢CH-CH一→CH_CH一+ CH-CHCOOH COOH90 go\o346RNRCH一- C]”， CH-CHCH一CHAcOCH goCCCH2 ,c- (CH2)4OCH3oOH89/OHC -CH一CH一COOHHSCH2C一CH- - CH一CO一(CH2)4OCH37a9aR NRCH- CHCH-CECH2 S= = CH(CH2)4OCH3CH2 CH(CH2)4OCH3CH2 CH (CH2)4OCH3、。/10112HN NHHNCH-CHCH- -CHCHz CH(CH2)4BrCH2 CH(CH2)4CNCH2 CH(CH2)4COOH\57145中国煤化工MYHCNMHGR=CH5日fle/// Vqkn1z98310.htm(第3/ 11页) 20-222351545化学进展980310(1)2.经由亚砜立体选择性烷基化的方法虽然Goldberg和Sterbach所发明的生物素的合成方法实现了工业化，但此方法仍存在诸多有待改进之处。除合成路线长(共15步)外，此合成方法还涉及剧毒物质氰化钾和光气的使用,Grinard试剂的制备低温脱苄和贵重金属催化剂Pd的使用,最终产物d,l-生物素尚需用手性苦杏仁酸进行旋光异构体拆分总得率之低、生产成本之高是可以预见的(CP级生物素30 000元人民币/g)。在此之后的近50年间，国外有机合成化学家对生物素的合成方法进行了许多改进和尝试，取得了-系列令人瞩目的成果。其中有代表性的是法国人Solange和Sonia(1977年)的方法[7]。基于Goldberg和Stermbach的新思路,Solange和Sonia采用经由亚砜立体选择性烷基化引入生物素侧链羧酸的合成路线(见式(2)，缩短了三步反应。3rBrR-NHHN-RR-NN~RMeOHR-NH 2H.HC0C12 H..COOHH+HOOCC00H450C、R~NN-RN_RH, ,H.,MsC]H....HNa2SMeOOCCOOMcHOCH2 HCOHMsOCH2 HQOMs6|718O,CNalO4MeLi+H.I(CH2)4000rBu中国煤化工MHCNM HG1920a20bfle/E Vqk/nxjZ/980310.htm (第4/ 11页) 2010-3-22 23:51:54化学进展9803100R-NN-RTiCl、R-NN_RHNNHH..HH+H....HH:BuO0C(CH2)gCH2↓R'OOC(CH2)3CH2HOOC(CH2)3CH22215(d,I)-biotinR=benzyl或alyl，R'=H或CH 3(2)3.以噻吩衍生物为起始原料的方法此方法[8]利用噻吩衍生物23中已含有的硫醚五元环骨架，仅需考虑在其侧位引入长链羧酸然后用光气关环得脲环30,经高压催化氢化将噻吩环转化为硫醚环，最后得到d,l-生物素如式(3)所示。此方法的优点在于合成路线不太长,所用的保护基团为苯甲酰易于脱去,但最大的缺点是原料不易得，且没有避免使用光气。与此法相类似的还有Baker [9]的合成方法，从带有侧链和硫醚的羧酸出发,经几次基团转换即成相应的脲环。中国煤化工MHCNM HGfle/E Vqk/nxjZ/980310.htm(第5/ 11页) 2010-3-22 23:51:54化学进展980310iRNH HNRRNHHNRC6HsCCILiAlH4COy .PyHCI-COOCH3COOCH3. CH2OH-CHO25261.Ba1(OH)2/H2OHNNH2.COC12COOHWitig.527IHH2:/PdRNH HNR ..H(00)2/12O2COCl22830R=CPh3)中国煤化工MYHCNMH Gfle//E Vqkn1z98310.htm(第6/ 11页) 20-2223515化学进展980310OHo P10 PhX8( Pha0QRHOHO -NH2NHCbzN3 NHCbzHN NHObz32 R=H31343533 R=Ts>2HO-CHOii a一HNNHHN NH36388CHgC、,CHCHgCAAh，.OH-OHH-TH153940(Cbz=-O0CH2C6Hs, Ts=SO2C6H4CH3)中国煤化工MYHCNMH G.fl// yqknz980310.ht0m(第7/ 11页) 20-22.51:1545化学进展980310(4)4.以氨基葡糖为原料的方法值得-提的是，日本人Hiroshi合成生物素所采用的方法[10]，从D-氨基葡糖31出发,缩环后得四氢呋喃衍生物32，并将与氨基相邻的羟基经叠氮化物34转化为氨基。二氨基化物35则很易闭合为脲环。将二醇侧链氧化为醛后，再利用Wittig反应得到所需的侧链。最后将四氢呋喃环开环即得到并硫醚五元环。见式(4)。5.利用环加成的合成方法Michael及其同事所发现的合成生物素中间体43的方法堪称-绝(见式(5))。 将硝基化合物41转化为氰氧化物42后，经分子内环化，即可得到含双环基本骨架的氧化呋咱43,并成功地将43转化为生物素[11]。但此步得率低，不易于工业化。R,S、,RSNO2 NO2 .C414243R=(CH2)4COOMe .(5)意大利人Enrico提出的合成生物素的合成路线[12]，以L-胱氨酸二甲酯为原料,合成步骤少，立体选择性好，工业污染少，若在我国能很好地解决原料生产问题，此法将具有良好的工业化前景。见式(6)。中国煤化工MHCNM HGfle/E Vqk/nxjZ/980310.htm(第8/ 11页) 2010-3-22 23:51:54化学进展9803102(S2(S、[_HMeOLC~ t ~HMeOC-i HPlrithNH2NH-NH46 R=OMe444547 R-H488HPlPh|HH2HOHN-H-一十MeOfPbNHPhNHCO2MeCOHIR0OH49505152 R=Cl53 R=H(6)6.利用硫代羰基叶立德环化反应90年代,国外有关生物素的合成方法报道较少[13,14]，有代表性的是西班牙人Alcazar提出的由N-苯基戊二酰亚胺出发,经由硫代羰基化合物和重氮烷基反应,生成硫代羰基叶立德,再和亲偶极的化合物发生环化反应合成生物素,见式(7)和(8)。CH2N2一+R'^RR NR54555657(7)中国煤化工MHCNM HGfle/E Vqk/nxjZ/980310.htm(第9/ 11页) 2010-3-22 23:51:54化学进展980310HNNH5859COOH(8)但这种合成方法所用的前体分子硫醛是不稳定的,其次中间体硫代羰基叶立德本身易发生二聚反应。总之,这种方法合成路线较长,产品成本较高,不适于工业化。有关生物素的其它合成方法请参阅文献[15- -27] 。综上所述，生物素对生物生理具有不可替代的作用。已知的国外有关生物素的合成方法虽有诸多可取之处,但或因合成路线太长、原料难得,或因操作条件太苛刻或污染严重,使得生物素商品价格极其昂贵。开发高效、安全、低消耗、高选择性的新的合成方法便成为当务之急。收稿: 1997年11月,收修改稿: 1998年4月参考文献[ 1 ]陈琼华，生物化学，人民卫生出版社,北京，1982.[ 2 ] Donald B, Nutrition Reviews, 1975, 33, 97- -101.[3]刘明江，饲料营养(台湾), 1996 , (1), 61- -68.[4] Harris S A, Science, 1943, 97, 447.[5 ] Baker B R, J. 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