聚乙二醇6000对间尼索地平溶解性能的影响

●664●Herald of Medicine Vol. 33 No. 5 May 2014聚乙二醇6000对间尼索地平溶解性能的影响*石晓伟' ,孙萌萌”,王静' ,杨彩琴'(1.河北医科大学药学院,石家庄050017;2. 河北医科大学第二医院,石家庄050000)摘要目的研究聚乙二醇6000对间尼索地平溶解度和体外溶出度的影响，为间尼索地平剂型的选择提供参考。方法以聚乙二醇(PEG)6000为载体,采用溶剂-熔融法制备间尼索地平固体分散体。应用差示扫描量热分析法( DSC)、x射线粉末衍射光谱( XRD)对固体分散体进行鉴定,紫外分光光度法测定固体分散体的溶解度和体外溶出度。结果固体分散体的 DSC、XRD图谱与原料药及其物理混合物均不同，不同比例的间尼索地平-聚乙二醇固体分散体的溶解度及体外溶出度均高于原料药,2 h的溶出百分率:原料药26. 80% ,固体分散体(1 :3,1 :5,1 : 7)分别为35. 31%，38. 71% ,41. 48% ,比例相同的固体分散体的溶出率高于其物理混合物。结论间尼索地平 与聚乙二醇6000形成了低.共熔物,聚乙二醇6000作为间尼索地平的载体,可加速其体外溶出。关键词间尼索地平;聚乙二醇 6000;体外溶出;差示扫描量热分析;X射线粉末衍射光谱中图分类号R972. 4 ;TQ460.6.文献标识码A文章编号1004-0781(2014)05- -0664 -04Influences of Polyethylene Glycol6000 on the Solubility of m-NisoldipineSHI Xiao-wei' ,SUN Meng-meng2，WANG Jing' , YANG Cai-qin'( 1. School of Pharmaceutical Sciences , HebeiMedical University, Shijazhuang 050017, China; 2. The Second Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000，China)ABSTRACT Objective To investigate the influences of polyethylene glycol on the solubility and in riro dissolution ofm-nisoldipine , which could provide guidance for chosing formulations of m-nisoldipine. Methods Solid dispersions of m-nisoldipine were prepared by solvent-melting method with polyethylene glycol6000 matrix. DSC and XRD spectroscopy wereapplied to identify the solid dispersions. The solubility and in vitro dissolution were detected by UV spectroscopy. Results TheDSC and XRD map were different from the crude drug and their physical mixtures. The dissolution rates(1 : 3,1 :5,1 : 7) werefaster(35. 31% ,38. 71% ,41. 48% ) than that of the cerude drug( 26. 80% ) , and the dissolution rates of the solid dispersions inthe same ratio were higher than the physical mixtures. Conclusion DSC analysis indicated that eutectic compounds wereproduced by the m-nisoldipine and polyethylene glycol , in which polyethylene glycol6000 acts as a carrier. The solubility and invitro dissolution of m-nisoldipine can be increased.KEY WORDS m-Nisoldipine; Polyethylene glycol-6000; In viro disolution ; Diferential scanning calorimetry; X-raypowder diffraction间尼索地平( m-nisoldipine ,m-Nis )是河北医科大学1仪器与试药药物化学教研室合成的二氢吡啶类钙拮抗药。在三氯1.1仪器KS型康氏震荡器(.上海跃进医疗器械甲烷或丙酮中易溶,在甲醇或乙醇中略溶，但在水中几厂),TU-1901紫外可见分光光度计(北京普析通用仪乎不溶。聚乙二醇( polyethylene glycol , PEG)为较常用器有限公司),YRIS 1型DSC差示分析仪(0.2 MW,美的药用辅料,具有水溶性高、毒性小、能显著改善药物的国PerkinElmer公司),RC-3溶出度测试仪(天津市国溶出速率和生物利用度的特点中。因此,笔者制备m-铭医药设备有限公司)。Nis-PEG固体分散体,考察PEG对间尼索地平溶出性能1.2 试药m-Nis原料药(河北医科大学药物化学教的影响,为m-Nis高效制剂的选择提供有效途径。研室,批号:031231,纯度≥99. 5% ), PEG 6000(天津市标准科技有限公司,批号:20050306),其他试剂均为收稿日期2013-03-26 修回日期2013-05-22基金项目* 河北省教育厅自然科学研究计划项目分析纯,实验用水为纯化水。2方法与结里(2009148) ;河北省卫生厅医学科学研究重点课题( 20090059)中国煤化工2.1制备将m-Nis0.5 g作者简介石晓伟(1981-), 男,河北石家庄人,讲师,硕士,主要从事药物设计与开发。电话:0311-6265624 , E-mail:溶于丙HYHCN MH G与m-Nis的质量比3:foolstone@ 126. com。1,5:1,7:1)于水浴(60C).上熔融,然后将两液混通讯作者杨彩 琴(1967-),女,河北石家庄人,教授,硕匀,在不断搅拌下蒸去溶剂,冷却,移至干燥器内干燥,士,主要从事药物新技术与新剂型的研究。电话:0311-使之脆化,粉碎[2]。6265627 ,E-mail: yang_ .caiqin@ 163. com。医药导报2014年5月第33卷第5期●665●2.2固体分散体的鉴定细结晶状态存在于载体中。2.2.1差示扫描量热法(differential scanning2.3 m-Nis含量测定calorimetry, DSC)分 别将m-Nis、PEG6000、 m-Nis 与2.3.1 m-Nis储备液的配制 105 C干燥至恒重的PEG物理混合物(physicealmisture,PM)、固体分散体m-Nis15.3 mg,精密称定,置于50 mL棕色量瓶中,加( solid dispersions , SD)进行差示扫描量热分析。以空适量的95%乙醇溶解并稀释至刻度,摇匀,得m-Nis储铝皿为参比,另一铝皿中放人样品，升温速度为备液I (306 μg●mL")。精密量取10 mL,置25 mL10C.min~',氮气流速20mL●min~',升温范围是量瓶中,加95%乙醇稀释至刻度,摇匀,得m-Nis储备30~150 C ,DSC图谱见图1。液I(122.4 μg●mL-1)备用。fe_dahe iin AsmwMnl30405060708090100110120130140150 160T/Ca. m-Nis;b. PEG6000;c.1 :5 PM;d.1 :3 SD;e.1 :5 SD;1015 20 25303540f.1:7SD20/ s图1m-Nis固体分散体DSC曲线a. PEG6000;b. m-Nis;c.1 :5 PM;d.1 :3 SD;e.1 :5 SD;f.a. m-Nis;b. PEG6000;c.1 :5 PM;d.1 :3 SD;e.1 : 5 SD;1:7SDf.1 :7 SD图2 m-Nis 固体分散体XRD图谱Fig. 1 DSC curves of solid dispersions of m-nisoldipinea. PEG6000;b. m-Nis;c.1 :5 PM;d.1 :3 SD;e.1 : 5 SD;f.由图1可知,137 C是m-Nis的熔化峰,64.6 C是Fig.2 XRD curves of solid dispersions of m-nisoldipinePEG的熔化峰,物理混合物的DSC图谱是PEG和m-Nis的叠加,在64.9、137 C存在吸热峰,而1 :3固体2.3.2测定波长的确定 配制 一定浓度的m-Nis水分散体在58 C存在吸热峰,1 :5 固体分散体在60 C溶液、PEG600水溶液,于200 ~ 400 nm范围内分别进存在吸热峰,1 : 7固体分散体在61 C存在吸热峰,分行扫描。m-Nis 的最大吸收波长在238 nm, 在此波长散体吸热峰位较m-Nis和PEG吸热峰均前移，表明m-处, PEG6000几乎无干扰，故选用238 nm为测定波长。Nis与PEG形成了低共熔物,m-Nis可能以微晶或无定2.3.3 m-Nis 标准曲线的绘制精密 量取m-Nis储备形充分分散在载体中[34],且随着载体量的增加,分散液II0.05,0.10,0. 40,0.80,1.20,1.60,2.00 mL,置体的吸热峰右移。10mL棕色量瓶中，加纯化水稀释至刻度,摇匀,在最2.2.2 X 射线粉末行射实验(x-ray powder difraction，大吸收波长处测吸光度,进行线性回归，得出回归方XRD)分别将 m-Nis、PEG6000.m-Nis 与PEG物理混程:A=0.070 9ρ-0.038 1(r=0. 999 8),m-Nis浓度在合物、固体分散体约0.05 g放XRD池中进行谱图测0.612~ 12. 240 μg . mL-'浓度范围内线性关系良好。定,测定条件:靶Cu;滤波器Ni;电压20 kV;电流2.3.4回收率的测定 分别在高 、中、低不同浓度的20 mA;接受裂缝宽度0.3 mm;扫描范围(20),5° ~m-Nis溶液,按比例加入相应量的PEG6000 ,在238 nm40°;步长,0. 05%/s5]。XRD图谱见图2。处测定吸光度，结果平均回收率99.35%，RSD0.73%由图2显示m-Nis在9.5°,23.4°,24.85°有特征(表1)中国煤化工晶体衍射峰,PEG6000在5°~40°之间有两个特征的2.3.5YHCNMHG密度:分别准确量取晶体衍射峰。物理混合物的XRD峰是m-Nis和4. 896,6. 120,7.344 μg●mL'的m-Nis溶液,在PEG600的叠加,固体分散体中m-Nis的特征晶体衍238 nm处测定吸光度,共测5次,日内精密度为0.射峰减小，没有新的衍射峰出现,表明药物与载体之间75% ;日间精密度:用上述溶液,每日测定一次,连续测没有发生化学反应，只是m-Nis的结晶受到抑制,以超定5 d,日间精密度为1. 12%,日内、日间精密度符合●666●Herald of Medicine Vol. 33 No. 5 May 2014方法学要求。的固体分散体的溶出率高于其物理混合物。将原料药、物理混合物和固体分散体在2 h的体外溶出率用表1 m-Nis 的回收率统计软件SPSS进行卡方检验处理,结果显示，固体分Tab. 1 Recovery of m-nisoldipine μg ●mL" ,n=9散体与原料药相比差异有统计学意义(u=-1.96,P0.05) ,不同比例的固体分散体相比差4. 89624. 484. 83398.71异有统计学意义(u=7.20,P<0.05)。4.896.24. 48.4. 82598. 554.89624. 48 .4. 905100.186.12030.606.06499. 0844r30. 606.11999. 986.06199. 0440 F7.34436.727.23698. 5336 F36. 727.348100.057.3436. 7:7. 349100. 07。22.3. 6稳定性实验准确量取4. 896, 6.120,百247.344 μg° mL'的m-Nis溶液, 在室温分别放置0,2,2(4,6,8 h后在238 nm处测定吸光度, RSD为1.53%。6H2.4 溶解度的测定装有水20 mL的三角瓶中,分:2F别加入足量m-Nis原料药、固体分散体(1 : 3,1 : 5,m-Nis8F1:3SD1:7),在震荡器中振摇,至体系达到平衡时取样,经孔径0.45μm微孔滤膜过滤,滤液在最大吸收波长处测定吸光度,计算溶解度[6]。测得溶解度如下:原料药5(10015000250t/ min0. 89 mg. L' ;m-Nis-PEG6000固体分散体(1 :3,1 :5,图3m-Nis原料药及固体分散体的溶出曲线1 :7)分别为2.92,3.33,4.01 mg. L'。由此可见,不Fig.3 Dissolution profiles of m-nisoldipine and solid同载体比例的固体分散体溶解度均高于原料药。dispersions of m-nisoldipine2.5 体外溶出度测定 精密称取m-Nis 原料药50mg、加入相当于m-Nis原料药50mg的SDs、PM,以0r0.2%十二烷基硫酸钠的盐酸(9-→1 000)900 mL为溶6F出介质,采用《中华人民共和国药典》方法[7，桨法:恒二速100r. min-', 水浴恒温(37+1) C,溶出于5,10,8H20 ,30 ,40 ,60, 120, 180 ,240 min时取样10 mL,同时补充同温度同体积的新鲜溶出介质,用孔径0.45 μm微李24孔滤膜过滤,于最大吸收波长处测定吸光度,计算累积溶出百分率(Q,%)。120 min的溶出百分率:原料药26. 80% ,固体分散体(1 : 3,1 : 5,1 :7)分别为35.31%,38.71%和41.48%,m-Nis原料药不同比例固体分散体溶出曲线见图3,同比例固体分散体及物土1:5PM理混合物的溶出曲线见图4。中国煤化工，■m-Nis由图3,4可知,2 h的累积溶出百分率:原料药MHCNMHG5020026. 80%,固体分散体(1 : 3,1 : 5,1 : 7)分别为35.31% ,38. 71%和41. 48% ,物理混合物(1 : 5)为图4m-Nis固体分散体与物理混合物的溶出曲线Fig. 4 Dissolution profiles of solid dispersion of m-28.42%,不同比例m-Nis固体分散体溶出度均高于原nisoldipine and its physical mixture料药,载体比例越大,溶出百分率增加越多;比例相同医药导报2014年5月第33卷第5期●667●3讨论究为难溶性药物m-Nis剂型的优选提供理论参考。PEG是乙二醇和环氧乙烷聚合物,毒性小，在胃参考文献肠道内易于吸收,化学性质稳定,能显著地增加药物的[1] MAHMOUD E, GIHAN F, MOHAMED F. Improvement of溶出速率,笔者以PEG6000为载体采用改良的熔融法solubility and dissolution rate of indomethacin by soliddispersions in gelucire 50/13 and PEG4000 [ J]. Saudi即溶剂-熔融法制备m-Nis固体分散体。DSC分析结Pharm J ,2009，17(3) :217-225.果显示,137 C是m-Nis的熔点峰[5] ,65 C是PEG6000[2]HA NS,TRAN T T,TRAN P H,et al. Dissolution-enhancing的熔点峰[8] ,物理混合物中既有PEG6000又有m-Nismechanism of alkalizers in poloxamer-based solid dispersions的熔点峰,说明物理混合物没有改变药物的存在状态,and physical mixtures containing poorly water-soluble分散体中药物的熔点峰完全消失,表明药物与载体发valsartan [J]. Chem Pharm Bull ,2011 ,59(7) :844-850.生相互作用,不同比例的分散体均出现了前移的吸热[3]范仁锋,郑敦胜,刘美华.吲哚美辛泊洛沙姆188固体分峰,表明m-Nis与PEG形成了低共熔物。XRD实验显散体的制备[J]. 医药导报,2011 ,30(3) :356-357.示物理混合物的衍射峰是m-Nis和PEG的叠加,固体[4]郭波红，黄嘉敏,李晓芳,等.头孢地尼-乙烯吡咯烷酮固分散体中m-Nis的特征晶体衍射峰减小，说明其结晶体分散体的制备[J].医药导报, 2013,32(8): 1072-受到抑制, m-Nis以超细结晶状态存在于PEG中,不同1075.[5]YANG C Q, REN T K, WANG J,et al. Thermodynamic比例的m-Nis分散体的衍射图谱基本相同,没有出现stability analysis of m-nisoldipine polymorphs [J].J Chem .新的特征衍射峰,表明m-Nis固体分散体中没有新的Thermodynamics ,2013 ,58(2) :300-306.化合物或降解物产生。[6]胡程耀,黄培.固体溶解度测定方法的近期研究进展固体分散体中，载体对药物晶核的形成和生长受[J].药物分析杂志,2010,30(4) :761-766.到抑制,提高了药物的分散度,当m-Nis分散体与水接[7]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北触时,水溶性载体材料PEG首先溶解,m-Nis以细微晶京:中国医药科技出版社,2010:附录XC.体状态分散在PEG的溶液中,加快了m-Nis的溶出，[8]马素英,董若怡,尚校军,等.氟苯尼考PEG6000固体分随着PEG载体比例的增大,m-Nis的溶出速率增大。散体的制备与表征[J]. 湖南农业大学学报:自然科学药物的溶出速率与溶出介质、温度等有很大的关版,2010,36(5) :589-593.联[9],m-Nis难溶于水,在本实验选用的溶出介质条件[9]齐晓丹,王伟,田珊.挤出滚圆法制备间尼索地平~磺丁醚-β_环糊精微丸及其质量评价[J].中国现代应用药学,下，2 h固体分散体(1 : 3,1 :5,1 : 7)的累计溶出百2011 ,28(1):60-63.分率比原料药明显提高(分别是1.3、1.4和1.6倍)。DOI 10. 3870/ yydb.2014. 05. 035本实验所制固体分散体能加速m-Nis体外溶出,该研关于启用《科技期刊学术不端文献检测系统》的说明为了保证学术论文的真实性与原创性,抵制论文抄袭与剽窃、伪造、篡改、不当署名、一稿多投等学术界的不正之风,本着对《医药导报》论文作者和读者负责任的态度,本刊于2010年1月开始启用《科技期刊学术不端文献检测系统(AMLC)》。该系统以《中国学术文献网络出版总库》为全文比对数据库,本刊编辑对作者投来的稿件,在同时送给两位同行专家审阅之前使用该系统对稿件的文字复制情况进行检测,检测结果包括与已发表论文比对后的文字复制比例,所涉及论文的题目、作者、发表期刊和发表时间。按规定文字复制比超过30%的来稿即疑有学术不端行为,将不能进人下一步审稿程序,特此提醒广大投中国煤化工原创性与真实性。特此说明。YHCNMH G《医药导报》编辑部