新型共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸的合成及表征

2008年第3期化学工程与装备2008年3月Chenical Engineering & Equipaent19新型共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸的合成及表征李军，邱丰，罗淑芳，余家会(华东师范大学化学系，上海200031)捎要: 利用MIPEG合成树状分子双端氨基聚乙二醇单甲醚，并以此为引发剂，引发L-谷氨酸:苄酯-NCA开环聚合，生成新型共聚物聚乙二醇~聚谷氨酸(PBCH) .利用IR、H-NIR 等方法对聚合物结构进行表征，并且进行了控制释放研究.关键词:嵌端共聚物;树状分子:开环聚合两亲性高分子具有很多优异性能，已经成为各cm'处为酰胺II带的吸收峰，1727 cm' (C=0)吸国竞相研究的热点，在选择型溶剂中自组装形成核收峰消失。-壳结构纳米粒,可提供一种细胞水平的药物输送系'H-NMR (CDCIz) : 8 MPEG(-CH2CH2O-) 3.669;统。聚谷氨酸具有低毒、容易被吸收、代谢等优点，δ (CH;O-) =3.379; δ将其作为药物载体的研究已经深入临床阶段。聚谷PAMAM(-CH2CONH-)=2.40; 8氨酸虽然有很多优点，但是由于其降解周期及速度PAMAM(-CONHCH2-)=3.291; δPAMAM-(-CH2CH2NH2)= 2.6~ 3.00难以控制，在应用方面受到一定限制。通常的方法.3 接枝共聚物(PBGM)的制备是在聚谷氨酸链段中引入亲水性聚醚类化合物，改参考文献[2, 3]的方法制备4L-谷氨酸苄酯性聚合物，研究其自组装及在药物控制释放等方面_NCA.按- -定投料比，取新制4和3,溶于二氯甲的应用。本文选用聚乙二醇单甲醚MPEG合成树状烷，室温、氮气保护下搅拌72h,浓缩反应液，加分子双端氨基聚乙二醇单甲醚，作为大分子引发入过量的无水乙醚，离心分离得到沉淀，无水乙醚剂，引发L~谷氨酸-苄酯_NCA开环聚合，制备出新洗涤、干燥得到产物。用二氯甲烷/乙醚重结晶得型共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸_苄酯，并对其结构进到白色固体产物。1.4 聚乙_醇~聚谷氨酸(MPEG-P(Glu)) 的合成行了表征及药物控制释放研究。取新制备的PBGM 1g, 50C 下溶于10 mL二氯1实验部分乙酸中，再加入5 mL体积分数为33 %HBr醋酸溶液，1.1主要试剂聚乙二醇单甲醚( MPEG , M.=2000), L-谷氨50个下反应4 h,然后室温静置过夜。将浓缩的反应酸，三聚光气，钯碳，二氯亚飘，叠氮化钠，所有液缓慢倒入强烈搅拌的大量乙醚中,离心分离得到产物，真空干燥24 h,得到MPEG-P(Glu)。试剂都需要严格的除水处理。1.5载药纳米粒子的制备1.2 大分子引发剂双氨基聚乙二醇单甲醚把MPEG-P(Glu)和顺铂(CDDP)溶解在双蒸(MPEG-PAMAMG1.0 )的合成参考文献[]合成1MPEG-NH2,把1溶解于甲醇馏水中，37C下反应72 h。(CDDP 1 MPEG-P(Glu)中，滴加200倍摩尔丙烯酸甲酯，37亡下搅拌48 h.质量比1: 1)。反应液用截留分子量2000的透析袋浓缩反应液，用大量冷的乙醚沉淀，抽真空千燥得透析24h，然后使用冷冻干燥机进行冻干。干燥好到白色固体2MPEG-PAMAMG0.5. IR :1727 cm^的样品配制一定浓度的水溶液，动态光散射(DLS)(C=0 )。将2溶于甲醇中，滴加400倍摩尔乙二胺，测试中国煤化工.1.637C搅拌48h.浓缩溶液，大量乙醚沉淀，抽真空TYHCNMH G在，分别和等体积干燥得产物3( MPEG-PAMAM G 1.0).IR : 1659.98的邻苯二胺的DMF溶液混合,装入具塞试管, 100Ccm为酰胺段的o c=o吸收峰(酰胺1带)，1552.37下加热10 min，冷至室温，紫外检测。以不同浓度李军:新型共聚物聚乙二醉-聚谷氨酸的合成及表征20顺铂溶液705 nm处的吸光度值为纵坐标，顺铂浓度综上所述，通过合成- -代的树形高分子为横坐标，做出工作曲线。一定浓度的载药纳米粒MPEG-PAMAM,在常温下引发NCA开环聚合得到新水溶液和等体积的邻苯二胺溶液混合，装入具塞试型结构的聚乙二醇聚谷氨酸嵌段共聚物:与疏水性管，100C下加热10 min,待冷却后紫外检测。由705抗癌药物顺铂络合后,在水中形成核壳结构的纳米胶nm处测定药物的吸光度，从工作曲线得到顺铂的含束，粒径分布均一、集中，不仅载药量大，而且在缓量，计算得到载药纳米粒的载药量。(1.2 mg / mL冲溶液体系下缓慢释放时间较长,具有一定的应用价邻苯二胺(OPDA)的DMF溶液)。直。1.7药物控制释放速率首先配制一定浓度和体积的络合物水溶液，密封在透析袋中, 37C下放入500 mL的pH 7.4的缓冲溶液中，以一定时间间隔取样1 mL,同时向释放体系补充l mL新鲜缓冲液，以维持释放溶液体积不变;每次取得1 mLr溶液和等体积的OPDA溶液混ararqrHiCratyMfC- -puw+H合，沸水中煮沸10 min,然后紫外检测得到705 nm处的吸光度值，根据工作曲线可以计算顺铂的含量。络合物胶束在蒸馏水中特别稳定，即使在特别低的浓度下也没有降解和沉淀。其粒径在30 nm可b以保持50h，50h释放载药量的35%。g2结果与讨论2.1 PBGM的结构表征e图1是共聚物PBGM的'H-NMR谱图。δ(-CHNH-) =4.0，8(-CONH-)=8.3， 8(PH-)=7.27,8(-CH2CH2C0-)=1.3，δ MPEG(-CH2CH2O-)-3.66,dδ (CH;O-)=3.39, δ (Ph-CH2-) =5.05 ，δ5~”432T(-CH2CH2CO-) =2.2~2.6. 苯环上质子与聚乙二醇单甲醚链段中亚甲基质子的化学位移相差大,可Fig. 1'H-NMR spectraof PBGM-1 diblock根据它们的积分面积计算共聚物的分子量。copolymers in CDCl32.2 MPEG-P(Glu)的结构表 征共聚物MPEG-P(Glu)的红外谱图显示，在117 .参考文献cm"'处是聚乙二醇单甲醚链段上C_0-C的吸收峰，1731 cm'处的吸收峰是聚谷氨酸链段EC=0的吸收[]S Zlipsky, EurPolym . J, 1983 (9).,1777 18383峰, 3300 cm'是OH的吸收峰,苯环的C=C骨架在1600 [2] Blout ER , Karlson RH J. Am . Chem . Soc. ,19566 ,cm^和1500 cm'的吸收峰已消失, 697 cml和749 cm:'(78): 941-948.单取代苯吸收峰也消失.这些说明HBr醋酸溶液没有[3] Wlliem H. Daly and Drew. Poche . , Tetrahedron把聚乙二醇~聚谷氨酸的分子链降解，苄酯基团已经Ltt.. 1988 , 29 (46): 5859- -5862.脱去。中国煤化工MYHCNMHG