Verbenachalcone的另法全合成

Vol. 31高等学校化学学报2010年7月CHEMICAL JOURNAL oF CHINESE UNIVERSTTIES1342 - 1345Verbenachalcone的另法全合成张应鹏，陈宇涛，杨云裳，关晓(兰州理工大学石油化工学院，有机与药物化学研究所,兰州730050)摘要用一种新的简便方 法对Verbenachalcone进行全合成，针对目标物的结构特征，将其切为2个合成片段，即化合物4和6,然后再将2个片段连接.从对羟基苯甲醛(2)开始经过溴代、乙酰化、Ulmann反应、甲氧甲基化、羟醛缩合、脱保护和催化加氢等7步反应完成了标题化合物的全合成，总收率为39. 1%，合成的关键步骤是3~澳4.羟基苯甲醛(3)和香兰素进行的Ullmann反应.关键中间体与最终产物的化学结构经'H NMR, °C NMR和ESI-MS等表征确认.关键词Verbenachalcone; Ullmann反应;全合成;羟醛缩合中图分类号0625文献标识码A文章编号0251-0790(2010)07-1342-04查尔酮类化合物广泛存在于甘草和红花等药用植物中，是植物体内合成黄酮的前体,也是人工合成黄酮类化合物的中间体，其本身也具有广泛的生物活性和多种药理作用".双查尔酮属于查尔酮家族中的一员，具有多种生理活性和药理活性(2.3].因此,此类化合物的研究对新药开发和天然资源的有效利用具有重要意义.Verbenachalcone(1) 是由Ohizumi课题组[']从南美产药用植物海滩马鞭草Verbena litralis H. B.K.的地上部分分离得到的,其能提高神经生长因子从PCI2D刺激神经突发展的能力,具有一个通过二芳基醚键连接的两部分结构[3.4].化合物1的合成已有所报道，2002年, Cuny研究组[51首次进行了化合物1的合成研究，以3-(4-羟基-苯基)丙酸酯为原料,经9步反应得到目标产物，但总产率只有21%，且原料不易得到，合成中还使用了价格比较昂贵的化学试剂( CuOTf)PhMe和CsCO3等. 2004年，Nishiyama研究小组'6报道了- -种新的全合成Verbenachalcone的方法，以对羟基苯丙醇乙酸酯为原料，经19步反应得到目标产物，但总产率仅为2. 4% ,除用到价格昂贵的试剂外，操作条件也较为苛刻.本文选用对羟基苯甲醛为起始原料,经过溴代、Ullmann 反应、酚羟基保护、羟醛缩合、脱保护及催化加氢等7步反应完成了Verbenachalcone 的全合成，与文献[5,6]方法相比，具有原料易得及合成路线短等优点.1实验与结果1.1仪器 与试剂XRC-1型显微熔点仪(四川大学科学仪器厂); Avance 400型核磁共振仪( Bruker公司, TMS为内标，CDCI, 或DMSO-ds作溶剂) ; Esquire 6000型液质联用仪( Bruker公司);柱层析所用硅胶(青岛海洋化工厂，100 ~200目).实验所用试剂均为分析纯或化学纯.1.2实验过程目标化合物的合成路线如Scheme 1所示.1.2.1 3-澳4-羟基苯甲醛(3)的合成 参考文献[7]方法 合成化合物3,得到白色的一溴醛晶体,收率为85%, m.p.122 ~123 C(文献值[*123-125 C).1.2.2 4-(5-甲 酰基-2-羟基苯氧基)-3-甲氧基苯甲醛(4)的中国煤化工在100mL圆MYHCNMHG收稿日期: 209-11-30.基金项目:甘肃省自然科学基金(批准号: 32S062-B25-017)资助.联系人简介:张应鹏，男,博士,副教授,主要从事生物有机化学研究. E-mail: yinepenghang@ 126. comNo.7张应鹏等: Verbenachalcone的另法全合成1343CHOHQ。”OMOM)HOHOCHL30CH,yOMOMHO~OHMOMO_d.CH, )5HQ，-OHQCH_g .QCH .H二OHHO 0Scheme 1 Synthetic routes of verbenachalcone(1)Reagents and conditions:a. Br2, CHCl, 40C,6.5 h, yield85%;b. viline, Cul, "Bu,NBr, KgPOs, DMF, nirogenprtection, 150 C, relux, 22 h, yield 75%; c. glacial actice acid, ZnCIl, 140 C, relux, 6h, yield 88%; d. MOMCI,anhydrous K2C0/acetone, 56 C, rllux, 1.5 h, yield 62%; e KOH/EtOH-H2O( volume ratio1:1),0C tor.l, 36 h,yield72%;f. CH,OH, HCI, yield 86%;g. H, EOH, eat. Pd/C, r以,4 h, yield 99%.底烧瓶中加入3-~溴4-羟基苯甲醛200 mg(1 mmol)、香兰素152 mg(1 mmol)、Cul 19 mg(0. 1 mmol)、"Bu,NBr 32. 2 mg(0. 1 mmol)和K,PO,●3H20 532 mg(2 mmol),加入35 mL DMF,然后在N2气保护下于150 C搅拌回流22 h.过滤,滤液用乙酸乙酯萃取,再用饱和NH,Cl及饱和食盐水依次洗涤,有机层用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除溶剂,残余物用硅胶柱分离,得到白色固体4(204 mg,收率75%), m.p. 67 ~70 C. 'H NMR(400 MHz, CDCI,), 8: 9.82(1H, s, 0H), 9. 76(2H, s, CHO),7.74(1H, d,J=8.0 Hz, C4'-H), 7.41(1H, d,J=8.0 Hz, C6-H), 7.12(1H, d, J=8.0 Hz, C5-H), 7.02(1H, d, J=8.0 Hz, C3'-H), 6. 96(1H, s, C6'-H), 6.81(1H, s, C2-H), 3. 86(3H, s, 0CH,).1.2.3 2,4-二羟 基苯乙酮(6)的合成参照文献[ 10]的方法得到白色的2 ,4-二羟基苯乙酮晶体,收率为88%, m.p.146 ~ 147 C(文献值"147 ~ 148 C). ' H NMR(400.MHz, DMS0-d6), 8: 12. 57(s, 1H,0H), 9. 64(s, 1H, 0H), 6.23(s, 1H, C3-H), 6. 29(d,J=8.8 Hz, 1H, C5-H), 7. 48(d,J=8.8 Hz,，1H, C6-H), 2. 42(s, 3H, CH,). .1.2.4 2-羟基4-甲氧甲氧基苯乙酮(7)的合成 参考文献[12,13]方法， 对2,4二羟基苯乙酮(6)进.行羟基保护，其中2,4-二羟基苯乙酮、K,CO3和MOMCI的摩尔比为1:2:3.25.反应2 h,得到白色晶体7,产率62%,m.p.209~211 C. 'H NMR(400 MHz, CDC1,), 8: 12.61(1H, 8, 0H), 7. 63(1H,d, J=9.2 Hz, C6-H), 6. 56(1H, dd, J=9.2,2.4 Hz, C5-H), 6.54(1H, d,J=2.4 Hz, C3-H),5. 19.(2H, s, CH2), 3.45(3H, 8, 0CH3), 2.53(3H, s, CH,). "C NMR(100 MHz, CDCI,), 8: 202.6(C= 0); 114. 4(C1), 164. 5(C2), 103.4(C3), 163. 3(C4), 107. 9(C5), 132. 2(C6), 93.7(CH2),56. 1(0CH,), 26. 0( CH,).1.2.5 4, 2', 2"-三羟基-3"_甲氧基-4', 4"-二甲氧甲氧基3-04"-双查尔酮(8)的合成参考文献[ 14,15]的方法，将化合物4和7按摩尔比1:2进行反应,得到董色液体8.产室72%. 'H NMR( 400 MHz,CDCl,),8: 13.4(2H, s, 0H), 12. 45(1H,s, 0H), 8.03中国煤化工p'), 788(2H,d, J=8.4 Hz, C6'H, C6"-H), 7.42(2H, d, J=17.6 HYHCNMHG C2"-H), 7.26 .(1H, d, J=8.4 Hz, C6"-H), 7.06(1H, d, J=8.4 Hz, C5-H), 6.93(1H, d, J=8.4 Hz, C5"-H),6. 92(1H, d, J=8.4 Hz, C6-H), 6.91(1H, s, C2-H), 6. 65(2H, s, C3'-H, C3"-H), 6. 64(2H, d,1344高等学校化学学报Vol. 31J=8.4 Hz, C5'-H, C5"-H), 5.23(4H, s, CH2), 3. 92(3H, s, 0CH,), 3.47(6H, s, 0CH,). "C NMR(100 MHz, CDCI,), 8: 125. 0(C1), 122. 6(C2), 152. 0(C3), 149.0(C4), 108. 1(C5), 123. 3(C6)，111.2(C1', C1"), 166.2(C2', C2"), 104. 0(C3', C3"), 164.3(C4', C4"), 110.3(C5', C5"), 131.2(C6', C6"), 1227.7(Cl"), 142. 0(C2"), 147. 0(C3"), 152. 5(C4"), 117.0(C5"), 121.5(C6"), 118. 0(Ca, Ca'), 144. 8(Cβ, Cβ'), 192.0(C =0), 94.0(CH2), 56. 4(OCH,), 56. 0(0CH,). ESI-MS,m/z(M +NH4)* : 646.1.2.6 4,2',4', 2”, 4"_五羟基-3"-甲氟基-3-04"-双查尔酮(9)的合成参考文献[16]的方法, 对化合物8(314 mg, 0.5 mmol)进行脱保护,得白色固体9(232 mg,收率86% ), m.p. 120~121 C.'H NMR(400 MHz, DMSO-dg), 8: 12. 56(2H, s, 0H), 11. 18(1H, s, 0H), 10.31(2H, s, 0H), 7.92.(1H, s, C2"-H), 7.64(2H, d, J=18 Hz, Hp, Hβ'), 7.63(2H, d, J=8.8 Hz, C6'-H, C6"-H), 7.62 .(2H, d, J=18 Hz, Ha, Ha'), 7.59(1H, d, J=8.8 Hz, C6"H), 7.31(1H, d,J=8.8 Hz, C5"-H)，7.04(1H, d, J=8.0 Hz, C5-H), 6. 90(1H, d, J=8.0Hz, C6-H), 6. 85(1H, s, C2-H), 6. 30(2H, d,J=8.8 Hz, C5'-H, CS"-H), 6. 18(2H, s, C3'-H, 3"-H), 3. 85(3H, s, 0CH,). "C NMR( 100 MHz,CDCI,), 8: 125. 4(C1), 122. 3(C2), 151. 5(C3), 149. 0(C4), 109.2(C5), 123.9(C6), 11.0(C1',C1"), 166.8(C2', C2"), 104.0(C3'， C3"), 164.5(C4', C4"), 11.2(C5', C5"), 132.4(C6'，C6"), 128.5(Cl"), 141. 7(C2"), 147.3(C3"), 152.2(C4"), 118. 4(C5"), 121.5(C6"), 118.3(Ca,Ca'), 145. 0(Cβ, Cβ'), 192. 0(C= 0), 56. 3(0CH3).1.2.7 Verbenachalcone(1)的合成 参考文献[17]的方法， 对于化合物9(232.2 mg, 0.43 mmol),用10% Pd/C在无水乙醇中催化加氬,得黄色固体1(231.6 mg,收率99%), m.p. 217 ~220 C(文献值')220 ~224 C). 'H NMR(400 MHz, CDCI3), 8: 12. 68(2H, 8, 0H), 7.56(2H, d, J=8.4 Hz,C6'-H, C*"-H), 7. 19(1H, 8, C2-H), 6.98(1H, d, J=8.0 Hz, C5"H), 6.81(1H, d, J=8.0 Hz,C6"-H), 6. 80(1H, s, C2"-H), 6.74(1H, d, J=8.4 Hz, C5-H), 6. 68(2H, d, J=8.4 Hz, C5'-H,CS5"-H), 6.53(1H, d, J=8.4 Hz, C6-H), 6.41(1H, 8, 0H), 6.38(2H, s, C3'-H, C3"-H), 5.47(2H, s, 0H), 3.85(3H, s, 0CH3), 2.89(4H, t, J=6.8 Hz, Ha, Ha'), 2.66(4H, t, J=6.8 Hz,Hβ, Hβ'). °C NMR( 100 MHz, CDCI,), 8: 131.4(C1), 112. 9(C2), 146. 0(C3), 147. 0(C4), 115.2(C5), 124.8(C6), 115.2(CI', Cl"), 165.7(C2', C2"), 103.4(C3', C3")，162.4(C4', C4")，109.8(C5', C5"), 129.7(C6', C6"), 132.5(C1"), 11.8(C2"), 151.7(C3"), 142.3(C4"), 120.9(C5"), 121. 0(C6"), 29.6(Ca, Ca'), 37.8(CB, Cβ'), 194.2(C=0). ESI-MS, m/z(M +Na)*:67.2讨论化合物3按文献[7]的方法制备,化合物4参考文献[9]的方法制备，化合物6参照文献[ 10]的方法制备,化合物7按参照献[12,13]的方法制备.化合物4和7在氢氧化钾的水-乙醇(体积比1:1)溶液作用下，反应36 h,以72%的产率得到查耳酮(8).查耳酮(8)在甲醇溶液中及盐酸的作用下脱保护得到查尔酮9,产率86%.化合物9在无水乙醇中用10% Pd/C催化加氢得到目标产物Verbenachalcone(1).参考文献[1] SouquetJ. 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The chemical structures of the key intermediate and final targetproduct were verified by 'H NMR, "C NMR and ESI-MS.Keywords Verbenachalcone; Ullmann reaction; Total synthesis; Aldol condensation(Ed.: H,J, Z) .中国煤化工MYHCNMHG