奈韦拉平的合成

中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuicals 2012, 43 (6)●411●奈韦拉平的合成竺伟，陈欢生，胡永安(上海奥博生物医药技术有限公司，上海201203)摘要: 2-氯-N(2-氯4甲基3~吡啶基)烟酰胺与环丙胺于室温在氯化亚铜催化下偶联，所得N-(2.氯-4-甲基 -3吡啶基)-2-环内胺基烟酰胺在碱性条件下闭环即可得到抗病毒药奈韦拉平，总收率达82%.关键词:奈韦拉甲:抗感染药:合成中图分类号: R978.7文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2012)06-04113Synthesis of NevirapineZHU Wei, CHEN Huansheng, HU Yongan(Shanghai AoBo Bio-pharrmaceutical Technology Co, Ltd, Shanghai 201203)ABSTRACT: 2-Chloro-N (2 chloro-4-methylpyridin-3-yI) nicotinamide was coupled with cyclopropyl amine withCuCl as catalyst at room temperature, the obtained N- (2-chloro-4-methylpyridin-3-yI) -2-cyclopropylaminonicotinamidewas cyclized under basic condition to obtain anti-infective agent nevirapine, the total yield was about 82%.Key Words: nevirapine; anti-infective agent; syothesis奈韦拉平(nevirapine, 1)， 化学名为11-环丙交叉偶联反应，也就是经典的乌尔曼反应类型;而基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2",3'e]-这- 类型的反应在20世纪90年代起有了新的迅猛发[1,4]二氮草-6-酮，是由德国Boehringer Ingelheim公展，尤其是氨基酸促进的铜催化反应条件温和，引司研发的非核苷类逆转录酶抑制剂，1996年首次经起研发人员的重视(213].美国FDA批准上市，商品名Viramune. 1可与其他为了开发环境污染小、操作简单、收率较高抗HIV-1药物联合用药用于治疗HIV-1感染，也可单的1合成工艺，本研究考察了铜盐催化下的2与环丙独用于预防母婴传播[2]。胺的反应:铜盐--氯化亚铜、 溴化亚铜、碘化亚1的合成报道较多111，目前工业上使用的合成铜、氧化亚铜;碱--氢氧化钠、 氢氧化钾、碳酸路线中最后由2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟甲钠、碳酸钾、三乙胺;溶剂--- -水、 乙醇、甲醇、酰胺(2)经胺化和环化反应制备1时，都不可避免地2-甲基四氢呋喃、THF、甲苯、二唔烷、乙腈、需要在高温、强碱及耐压密闭体系的条件下进行。DMSO、DMF、二氯甲烷、异丙醇、叔丁醇等。尽管此两步反应可以实现“一锅法”操作，但是收确定最佳催化剂为氯化亚铜、溶剂为易回收的2-甲率相对偏低(两步约54%~65%)4。而且2的热稳基四氢呋喃、碱为碳酸钾后，又考察了反应温度、定性差，在高温、高压下有爆炸的危险，因此在实.催化剂用量、碱用量及溶剂用最等因素对反应结际生产操作过程中对设备、人员都有特殊的要求。果的影响。结果显示该反应在0.1当量氯化亚铜、12与环丙胺的反应属于脂肪胺与芳基卤化物的当量碳酸钾及9倍的2-甲基四氢呋喃条件下，室温就可以顺利反应制得中间体N-(2-氯-4-甲基- 3-吡啶收稿日期: 2012-05-04基)-2中国煤化工性条件下闭环即作者简介。竺伟(1974-). 男，博士，从事药物合成工艺研发。可制二纯度大于99%。1Tel: 021-51320130TYCHCNMHGE-mail: zhuw@aobopharm.com的合成珀线见1。中因医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(6)CHy ρCH3D NH2N^ cINaH_CuCl, 2-甲基四氢呋喃,室温HN N△3图1 1的合成路线实验部分8.51 (dd, J=4.8 Hz, J=2.1 Hz, 1H, ArH), 9.90(s, 1H,N- (2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2.环丙胺基烟酰胺NH) 。(3)在S00 ml三颈瓶中依次加入2(22.6g, 0.08 mol)、参考文献:碳酸钾(11 g, 0.08 mol)、氯化亚铜(0.8 g，[1] 涂国刚， 李少华.非核任类逆转录酶抑制剂奈韦拉平[J].中0.008 mol)、环丙胺(18.2 g, 0.32 mol)和2-甲国临床药理学与治疗学, 2003, 8(6): 604-607.基四氢呋喃(200 m1)。室温搅拌12h,抽滤，滤饼[2] Hargrave KD, Proudfoot JR. 5,11-Dihydro-6H-dipytido[3,2-b:2",3"e] [1,4)diazepines and their usc in the用2-甲基四氢呋喃(50 mlx3)洗涤，滤液和洗液合prevention or treatment of HIV nfection: Us, 5366972 [P].并，用无水硫酸镁千燥后过滤，滤液减压浓缩，剩1994-11-22.余物溶于二甘醇二甲醚(100 ml)，所得浅棕色溶液[3] Hargrave KD, Proudfoot JR, Grozinger KG, et al. Novel直接用于下步反应。.non-nucleoside inbibitors of HIV-1 reverse transcriptase I.奈韦拉平(1)Tricyclicpyridobenzo and dipyridodiazepinones [J]. J Med在500 ml三颈瓶中加入50%NaH(2.9 g,Chem, 1991, 34(7): 231-2241.0.23 mol)和二甘醇二甲醚(100 mI),搅拌下加热至[4] 孟庆伟,曾 伟, 赖琼,等奈伟拉平的合成[D].中国医药工业杂志2006, 37(1):5-7.140 C，然后滴加上步所得浅棕色溶液，滴毕继续于140 C搅拌1 h。冷却至80 C,减压浓缩至千，[5] Grozinger KG, Fuchs V, Hargrave KD, et al. Synthesis ofnevirapine and its major metabolite [J]. J Heterocycl Chem,冷却至室温，剩余物溶于水(200 ml)中，再加入.1995. 32(1): 259-263.石油醚(100 ml)，搅拌下滴加冰乙酸调至体系呈[6] Grozinger KG, Hargrave KD, Adams J. Mcthod for preparing中性，析出黄色固体。抽滤，滤饼用水洗涤后烘3-amino-2-chloro- 4- alkylpyridincs: uS, 5200522 [P].千，得浅棕黄色固体1(17.7 g, 82.7%)， mp 246~1993-04-06.248C (文献':收率55.6%， mp 247~249 C).[7] Schneider H, Christmann A. Process for preparing of纯度99.1% [HPLC归- -化法:色谱柱Discoverynevirapine (11-cydopropyl-5,1l-dihydro-4-methy1-6H-dipyridDo[3,2-b2",3'e] [1,4-diazepin]-6 -one): DE, 4403311RP Amide Ci6柱(4.6 mmx150 mm,5 μm);流动相[P]. 1995.04-20.0磷酸盐缓冲液(0.2 mol/L磷酸二氢钠溶液，用氢[8]曾伟.奈韦拉平及其吡啶 并二氮杂草类似物的合成研究氧化钠溶液调至pH 5.0)-乙腈(4: 1);检测波长.[D].辽宁:大连理工大学, 2004.220 nm;流速1.0 ml/min;柱温35 C]。'H NMR[9] Kelly T. Method for preparing alkyl-5,11 dibydro-6H-(300 MHz, DMSO-d) 8: 0.27~0.40(m, 2H, CH2),dipyrido[,2-b:2",3'-e][1,4]diazepin- 6-ones: us, 55323580.84~0.90(m, 2H, CH2), 2.33(s, 3H, CH), 3.59~[P]. 1996-07-02.3.64 (m, 1H, CH), 7.06(d, J=5.1 Hz, IH, ArH), 7.19(dd,g nevirapine: US,中国煤化工J=7.5 Hz, Jz=4.8 Hz, lH, ArH), 8.01 (dd,J=7.5 Hz,[1I] GYHCNMHGarMB.AnimprovedJ2=2.1 Hz, IH, ArH), 8.07(d, J=4.8 Hz, 1H, ArH),中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2012, 43 (6)●413●米格列奈的合成石祖胶'，张明红?，陈文召’，田静文‘(1.贵州省入口和计划生育科学研究技术指导所，贵州贵阳5004; 2. 贵州海泰药业技术有限公司，贵州贵阳50004;3.贵州省药检所，贵州贵阳50004: 4. 贵阳医学院，贵州贵阳50004)摘要: 2-苄基琥珀酸(2)在乙酐作用下脱水得2-苄基琥珀酸酐(3)， 与顺式全氢化异吲哚(6) 缩合后，用(R)-a-苯乙胺成盐拆分制得(25)-2- 苄基4-氧代4(顺式全氢化异吲哚2基)丁酸(R)-苯乙胺盐(8)，在碱性条件下与氯化钙成盐得到米格列奈，总收率约19%，光学纯度达99.8%。关键词:米格列奈; 2型糖尿病:合成中图分类号: R977.I"5 文献标志码: A文章编号: 101-825<20206-0413-03Synthesis of MitiglinideSHI Zujiao', ZHANG Minghong, CHEN Wenzhao', TIAN Jingwen'(1. Guizhou Provincial Research Institute for Population and Family Planning, Guiyang 50004; 2. Guizhou Haitai Pharmaceutical TechmologyCo,, Ltd, Guiyang 50004; 3. Cuizhou Insitute for Drug Control, Cuiyang 50004; 4. Guiyang Medical Universiny CGwijyang 500040ABSTRACT: Mitiglimide was synthesized from 2-benzylsuccinic acid by dehydration in the presence of Ac.O togive 2-benzylsuccinic anhydride, which was subjected to condensation with cis-octahydro-isoindole (6) , resolution with(R) a-phenylethylamine, followed by salt formation with CaCl2 in the presence of NaOH with an overall yield of about19% and ee of 99.8%.Key Words: mitiglinide; type 2 diabetes; synthesis米格列奈(mitiglinide, 1)，化学名为之后上市的餐时血糖调节剂1.双[(2S)-2-苄基-4-氧代-4-(顺式全氢化异吲1主要有以下合成方法:①苯甲醛和丁二酸二哚-2-基)丁酸]单钙盐二水合物，是日本Kissei甲酯经Stobbe缩合、水解得亚苄基琥珀酸，再经制药公司研制的ATP型钾离子通道阻滞剂，2004Pd/C催化还原、拆分、与顺式全氢化异吲哚(6)缩年首次在日本上市，临床用于治疗2型糖尿病，是合后成盐得到，总收率约8%;或先脱水得酸酐后继瑞格列奈(repaglinide). 那格列奈(nateglinide)再经缩合、还原、拆分后成盐得到，总收率约10%田。②苄基丙二酸二乙酯与溴乙酸乙酯经缩合、水解脱羧、a-胰凝乳蛋白酶拆分、缩合后成盐得到，总收收稿日期: 2012-01-14作者简介:石相胶(1965-)， 女副研究员,从事新药研究与开率约13% 4。本研究参考相关文献[5),用图1所示路线制得Tel: 013518515331E-mail: gzhyy@163.com1，并进行了工艺优化: 2-苄基琥珀酸(2)在乙酐.process for industrial manufacture of nevirapine: wO,benzolactam-V8 [J]. J Am Chem Soc, 1998, 120(48):2007010352 [P]. 2007-01-25.12459-12460.[12] Ma D, Zhang Y, Ya0 1, et al. Acelerating efet induced by[13]中国煤化工reparation of N-arylthe structure of a- amnin acid in the copper-catalyzcd couplingUlmann-type couplingreaction of anyl balides with a-amino acids. Syothesis ofHH. CNMHG96499