β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的合成及应用

2014年第45卷第8期.浙江化工氟化工β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的合成及应用陈伟1，罗霞2，李华'，徐卫国1(1.浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023;2.中化蓝天集团有限公司，浙江杭州310051)摘要:简述了β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的合成,以及作为基本的含氟砌块在含三氟甲基杂环类物质合成中的应用。关键词:含氟砌块;杂环合成;应用文章编号: 1006-4184(2014)8-0001 -06通过把甲基转化为三氟甲基四是合成具有生个反应位点,不仅能够和常用的化学试剂醇类、胺物活性化合物的有效手段,科研人员开发了许多类 、金属有机试剂等反应,还能够构筑杂环类化氟化试剂,可以对分子的特定位置进行氟化,进而合物,这在合成农药、医药中间体5时非常重要。构建需要的含氟分子。通过直接引人三氟甲基基1β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的合成团也不失为一一个好策略，典型的如含有三氟甲基的1,3二酮类凹β -酮酸酯类甲,然而人们对三氟乙Gambaryan等在1967 年首次合成了β-乙酰乙醛及其衍生物β-烷氧乙烯基三氟甲基酮4氧乙烯基三氟甲基酮,反应通过全氟硝基丙酮和作为二酮类合成砌块的关注较少,由于其含有多乙基乙烯基醚经过三步合成,总产率52%。EIOCH=CH23ateps.Ero COCFFxC CF:NO2(式1)52%1976年,日本研究人员发现三氟乙酸酐和乙基乙烯基醚反应可以较高产率得到目标产物。(CFgCO)2OPy(式2)95%Gorbunova等8发现通过乙基乙烯醚和各类全氟烷基酮，但是二氟甲基乙酰化产率只有全氟烷基酰氯反应可以制备多种β-烷氧乙烯基23%,而单氟甲基在同等条件下不能够发生反应。yrr .COR=E10-● R-Coc60%~90%R:= CF2SO2F. C2Fs. CgFr.中国煤化工(式3)Yield, % 6377 83MYHCNMHG修回日期:2014-07-29作者简介:陈伟(1985-),男,江苏徐州人,工程师,硕士,从事含氟精细化学品研究。E-mail:chenwei17@sinochem.com。2-ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYVol.45 No.8(2014)Moriguchi等对此类反应的机理进行了深人.CFCO0-较为容易脱去,发生E1或E2消除反应探讨,在催化剂作用下烯醚与三氟乙酸酐容易形生成乙氧乙烯基三氟甲基酮,第三种是过渡态直成式2所示的离子型过渡态，由于其不稳定性,接发生E1消除,生成目标产物。目标产物有顺反会迅速产生三种产物，第一种为烯醚的聚合产异构的区别。物，第二种为三氟乙酸酐和双键的加成产物,PalyOR(CF;CO)20CF:COOQCOCF:A OR(式4)FycOCFyCOC~ ORE1or E2E1β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在酸性条件下很状的形式存在。当加人过渡金属离子时,很容易容易水解，生成乙醇和三氟乙酰乙醛,由于烯醇和过渡金属离子形成相应的配合物，这在分析化式有弱氢键作用力的存在,所以通常是以六元环学中非常有用"。H*, rtM"*E1IO--EtOH"。~CFs(式5)2β-乙氧乙烯基三氟甲基酮在合成甲基酮在构建含氟杂环中有广泛的应用。2.1吡唑和异恶唑类化合物的合成中的应用含氟吡唑类衍生物常被用作农药中间体，杂环的合成始终是有机合成中的热门领域,Gerus等叫首先报道了β-乙氧乙烯基三氟甲基酮含氟杂环化合物由于其潜在的生物药理活性,引与肼、羟胺等反应制备吡唑和异恶唑。起了有机化学家广泛的研究。β-乙氧乙烯基三氟FsCNHNHNH2OHFzC aP2Os心60%EIoVCOCFs100%HO70%(式6)不同的肼类取代物和β-乙氧乙烯基三氟甲剂、反应速度快，与传统的使用乙醇作为溶剂的基酮反应能够合成不同生物活性的药物中间体，反应相比更加环保。β-乙氧乙烯基三氟甲基酮与如抗菌、抗炎、抗氧化剂类12-1。Clarisal4报道了微3-氧代-3-肼基丙酸乙酯在微波下70 C反应波法制备含氟吡唑类衍生物，该反应不使用溶6min即可得到反应产物,反应产率可达80%。中国煤化工0。MYHCNMHGEro COCFg * EO。(式7)0 OEI2014年第45卷第8期.浙江化工-3-人们对制备吡唑环高区位选择性的衍生物近、杀虫剂氟虫腈均具有这种骨架。Bonacorsol5'发非常感兴趣,因为吡唑环3位被三氟甲基取代常展了一种简单、高效的“一锅法”制备苯基吡唑类具有药理活性,而且具有苯基吡唑环类结构的物产物。通过这样的方法可以在温和的条件下制备质常被用作非处方药,具有解热镇痛作用,安乃吡唑环3位取代的产物。E1O、COCFs + Ph-^~NH2FsC(式8)Ph朱仕正等呵报道了6位三氟乙酰基取代的双.乙烯基三氟甲基酮与3-氧代-1,2吡唑叶立德环吡唑烷酮非催化的制备方法,反应通过β-乙氧1,3-偶极环加成反应合成。COCF:ArDMSOEto COCFs9(式9)R.T.2.2嘧啶类化合物的合成甲基酮和脲、硫脲、胍等酰胺类物质反应合成2位嘧啶类有机物是一-类重要的具有生理活性三氟甲基取代的嘧啶。的杂环化合物,Gerus等7研究β-乙氧乙烯基三氟CFsHCONH2N个 ^NHSO2CgHNH230%60% .XEto、COCF3NH(式10)NH2CNH2、NH2CNH2CF380%70%~XHX=O,SNH2对上述胺、酰胺类物质进行拓展修饰,可以样,按照此类方法可以合成二嘧啶胺,这类物质得到一系列具有特殊药理学性质的2位吡唑基容易与金属形成配合物。嘧啶衍生物Zanatta 等凹8合成了含氟类似产物。同HO(H2C) CHsHO(H2C} CHyO QEt1)K2CO3, MeCN.NHR,2)37%HCIR2(式11)HN NH2FzCR，RR: =H. Me, Ph, 2-furyl, 2-thienyl; R中国煤化工YHCNMHG2.3喹啉类化合物的合成与苯胺生成烯胺的反应,发现经过加热和PPA脱乙氧乙烯基三氟甲基酮还很容易与不同类.水生成2位取代的三氟甲基喹啉,反应中并没有的胺反应,制备各类烯胺酮,Gerus等9探讨了其4位取代物生成。ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRYVol.45 No.8(2014)eno " .COCFsPhNH2.00 , PPAX*(式12)30%"CF,由于乙氧乙烯基三氟甲基的β碳_上有很高成反应,如吲哚、二甲苯胺等。的正电荷,可以与富电子的芳环体系发生亲电加COCFPhNMez , ZnCh“EI,”COCF,Indole, ZnCh(式13)COCFg2.4吡啶类化合物的合成成砌块构建吡啶环结构,ToruKoyanag等凹便是通合成含有吡啶环的氟化物有两种常用方法:过β-乙氧乙烯基三氟甲基酮砌块合成了4-三氟一种是对吡啶衍生物直接氟化,另- .种是通过合甲基烟酸,反应条件温和,产率较好。OCH2HgCEto COCF3 -FsCNH2base .(式14)成环COOHOCH通过对β-乙氧乙烯基三氟甲基酮的修饰,环.其中2位为三氟甲基取代,通过使用不同的烯胺化后可以得到不同取代位的含氟吡啶化合物。陶原料,可以在 5位获得不同的取代基团的化合.氏益农公司开发了2.5位取代吡啶的制备方法，物 。E1O V coCFsInCHsH,c-N~sScH,y.CH_ NHh -F;c-N )s-CH(式15)CHCH2 HAcRobabeh等凹报道了水溶液中环化制备吡啶具有生物活性,常用来合成抗菌、消炎、抗组胺类类衍生物的方法,合成了一系列吡啶并[2,3-d]嘧药物,甚至在精神类药物中也有应用。反应如式啶的衍生物,反应在水相中加热回流即可，产率16所示,其中X=O、S,R=H Me。可达90%以上，反应绿色环保。吡啶并[2,3-d]嘧啶CFsH2QO/RefluxR..员中国煤化工(式16)x^N^NH2OEtYHCNMH G2.5和金属有机化合物的合成机试剂反应，如格氏试剂、有机锌试剂等1231。苯乙乙氧乙烯基三氟甲基酮可以和各类金属有基三氟甲基酮是酶的抑制剂。2014年第45卷第8期浙江化工-5-H2,PdICPhCFs~100%”PhCFsEtOCOCFg + PhMgBrEL2O.0t(式17)50%~70%OHPhi。FsG OHBrCH2COOEt ,ZnAllBr, ZnFxC OHCOOETElo COCFs(式18)65%80% .2.6 其它应用氰基硅烷叫端位炔烃、含磷试剂251等反应。β-乙氧乙烯基三氟甲基酮还能够与三甲基30C . Etopo CF3_ H2O.CFs* P(OE1)3(式19)p。CF3op°r CFsHOβ-乙氧乙烯基三氟甲基酮能够与各类亲核应用于烯卤的合成砌块中,Gerus等阿报道了β-试剂反应,相关方面的研究已有很多,而与亲电乙氧乙烯基三氟甲基酮与卤素的反应,制备了x-试剂反应的报道却很少,烯烃的亲电卤化广泛被氯.ax-溴的取代物,见式20。其中X为Cl2、Br2。COCF3X2, CCl4, 0CCOCF, Pyridine, CCL4 oC.COCFg(式20)100%EIO68-90%precursors from the reaction of 2 -hydrazinothiazoles with3结语4,4.4-trifluoro-1-hetaryl-1 ,3-butanediones[J]. J. Fluorine尽管直接氟化、全氟化在构建氟化合物中有Chem., 2002, 115: 183-192.很大的吸引力,但使用廉价的含氟砌块作为起始3] Shun N, Norio S. Enantioselective electrophilic trifluo-romethylation of β-keto esters with Umemoto reagents in-原料,也未尝不是-一个适宜的策略。β-乙氧乙烯duced by chiral nonracemic guanidines[J]. Org. Biomol.基三氟甲基酮在构建各类杂环中有广泛的应用，Chem, 2009, 7: 3599 -3604.特别在吡唑、吡啶、嘧啶类杂环中应用较为成熟,4] Nenaidenko V G, Sanin A V, Balenkova E S. Preparation取得了较大的发展。随着研究的深人,我们相信of ax.B-unsaturated trifluoromethylketones and their appli-使用此类砌块会有更广阔的应用前景。cation in the synthesis of heterocycles[J]. Russian ChemicalReviews., 199，68: 483- -505.参考文献:5] Duschinsky R, Pleven E. 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