普卡必利的合成

普卡必利的合成刘宇,夏超,刘媛南京工业大学,江苏省药物研究所有限公司,南京210009摘要改进普卡必利的合成工艺,以对乙酰胺基水杨酸甲酯为起始,经烃化、重排、 氧化、还原、环合、氯化、水解、酰化8步制得,总收率达27.6%。关键词普卡必利;合 成;肠蠕动药中图分类号R914.5文献标志码A文章编号1673- -7806(2011 )04- -306- -02普卡必利(R-93877.Resolor .Prucalopride)的化基丙基) 4哌啶胺反应得到月标产物Prucalopride。学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙文献仁引报道了起始原料(8)的合成(见图1)。基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利时9orPayoloro 9yMovetis公司开发的5羟色胺受体拮抗剂,2009年.& HONH2NH10月在欧盟获批用于治疗慢性便秘。这种肠蠕动药ts物是新--代选择性高亲和力5-HT,受体激动剂的NC第一个化合物,它通过对肠道壁的直接作用恢复受COOH3r损的肠道活动能力。普卡必利对严重慢性便秘患者i..BuCO2疗效恒定且安全。H21合成路线.图1起 始原料(8)的文献合成路线文献"报道了2条合成普卡必利的路线:(1)以本文主要参考文献[1-3],对合成路线作了如下4 -氨基-5-氯-2,3-二氢-N-(4-哌啶基)-7-苯并呋喃改进(见图2):以对乙酰胺基水杨酸甲酯为起始原甲酰胺为起始原料，和1-溴-3-甲氧基丙烷反应得料,经烃化.重排、氧化、还原、环合、氯化、水解、酰到目标产物Prucalopride;(2) 以4氨基-5-氯-2,3-化反应制得普卡必利。 获得较好的结果,反应总收二氢苯并呋喃-7-羧酸(8)为起始原料,和1-(3-甲氧率达27.6%。COOMeOH Br~an NMP、NalO,NHCOCHyNHCOCHNHCOCH,NHCOCH3NHCOCHs1CooH HN-olDEADNCS hr_，0 etPPhsMeOHECF+TENNHCOCHj6Prucalopride图2普卡必利的合成Foss Heraeus CHN-O-Rapid 型元素分析仪;Bruker2实验部分DRX- 500型核磁共振谱仪;VG ZAB-HS质谱仪。2.1 仪器和材料2.2中国煤化工。Yanaco MP- -S3 型熔点仪，温度计未经校正;=对乙酰胺基水杨酸甲酯.TYTHCNMHG人67g(048 mol)作者简介刘宇,男 ,助理研究员,研究方向:药物化学碳酸钾和58g(0.48 mol)3溴丙烯,混合物加热回流反应Tel 025- -58139412 E- mail niezai4@163.com收稿日期2011-05-30 修回日期 2011-06-0324小时,减压浓缩去溶剂,加入200mL水，过滤干燥得306106g黄色固体,mp 115~1 I7C,收率88.7%。滤去不溶物，滤液用2.5 mol.L-氢氧化钠50 mL22.2 化合物3 100g(0.4 mol)化合物2加入IL溶液洗2次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩至干,加入三口瓶中，然后加入200mL N-甲基吡咯烷酮.2 mol.L-'盐酸100 mL,50mL二氯甲烷提取2次,水(NMP),加热网流、反应10h,倒人大量冰水中,过滤层冰浴冷却下用碳酸氢钠调pH至9~10,过滤十燥干燥得94g类白色固体,mp 185-187C. 收率94%。得24.6g白色固体,mp 90-919C, 收率6.9%(文献凹2.2.3化合物+ 25g (0.1 mol)化合物3加入2L中分别为:90.79C,62%),HPLC法检测纯度大于99%。三口瓶中，然后加入600 mL水和600 mL乙醚,搅元素分析:CxH2CIN,O3,计算值(%):C 58.77, H拌下加入1 g(0.004 mol)四氧化锇,10 min后,加入7.12,CI 9.64,N 11.42。 实测值(%):C 58.79,H 7.13,42.7 g(0.2 mol)高碘酸钠,搅拌过夜,过滤f燥得24 gCl 9.66, N 11.40; H-NMR(DMSO-dJ)8:1.74(2H, m,类白色固体,mp 180~ 1829C,收率96%。N-BH), 1.76-1.95(4H, m, piperidin N -aH), 2.35- 2.502.2.4化合物5 50.2 g(0.2 mol)化合物4悬浮于(4H, m, piperidin N -βH), 2.61 (2H, m, N -aH), 3.10600 mL甲醇中，冷却至20C，缓慢加人7.6 g(0.2(2H, dd, J=6.7Hz, 15.5 Hz, 3-CH2), 3.22 (3H, s, -CH),mol)硼氢化钠,20~25C反应2h,用6 mol.L-盐酸3.34 (2H,t, J=4.3 Hz, N-yH), 3.56 (1H, dd, J=3.2 Hz,淬灭至无气泡产生,减压浓缩去甲醇,过滤,水洗，10.1 Hz, piperidin, N-yH), 3.95 (2H,d, J=6.7 Hz, 16.4干燥得37 g类白色固体,mp 212~214C, 收率73%。Hz, 2-CH2), 4.31 (2H, d, J=6.4 Hz, NH2), 7.48 (1H,s,22.5化合物6 45.6 g(0.18 mol)化合物5,52.5 gAR- H), 8.01(1H, s, -NH); ESI-MS m/:368[M+H]*。(0.2 mol)三苯基磷悬浮于600 mL四氢呋喃中,缓3讨论慢滴加34.8 g(0.2 mol)偶氮二甲酸二乙酯,室温反应1h,减压浓缩去四氢呋喃,过硅胶柱层析,石油在参考专利文献资料的基础上,对普卡必利的醚/亿酸乙酯(95: 5)洗脱,得白色固体35.4 g,mp合成路线进行了改进,以对乙酰胺基水杨酸甲酯为137~138C,收率83.7%。起始原料,经8步反应制得普卡必利,总收率可达22.6化合物 747 g(0.2 mol)化合物6,27.4 g(0.227.6%(文献1-1报道收率仅为4.7%).终产物纯度达mol)N-氯代丁二酰业胺(NCS),DMF300 mL加人反99%以上。改进后的工艺路线避免了超低温、正丁基应瓶内,加热到70C反应5h,减压浓缩去溶剂,倒锂、干冰,使反应条件温和试剂毒性低、操作方便。人500mL冰水中,过滤干燥得51.2g类白色固体,mp 214~216C,收率94.9%。参考文献.2.2.7化合 物854 g(0.2 mol)化合物7,4 mol'L-'氢氧化钠300mL,甲醇300mL加人反应瓶内,回流1] Van D, Georges HP, Bosmans JP, et al. Enterokineticbenzamide: US, 5854260 [P]. 1998-12-29.反应5h,蒸去甲醇,用4N盐酸调pH至5~6,过滤[2] Van D, Georges HP, Van DK, et al. N-(3-hydroxy- 4-干燥得38 g白色固体,mp 254~256C ,收率89%。pipenidinyD(dihydrobenzofuran, dihydro -2H -benzopyran or22.8昔 卡必利( Prucaloprnde) 21.4 g(0.1 mol)化dihydrobenzodioxin)earboxamide derivatives US, 5374637合物8悬浮于250mL二氯甲烷中,109以下分别滴[P]. 1994-12-20.加10.2 g(0.1 mol)三乙胺和10.9 g(0.1 mol)氯甲酸[3] Marburg S, Tolman RL. A short efcient synthesis of乙酯,1 h后滴加17.3 g(0.1 mo)1-(3-甲氧基丙基)4 amino 23-dihydrobenzofuran[I]. J Heterocyelic Chem,-4_哌啶胺的70mL二氯甲烷溶液,室温搅拌4h,过1980, 17(6): 1333-5.Synthesis of PrucaloprideLIU Yu, XIA Chao, LU YuanJiangsu Province Institute Limited Corporation of Materia Medica Nanjing University of Technology, Nanjing210009，China中国煤化工ABSTRACT This study is to synthesize prucaloprideTrucalopride wassynthesized by steps of alkylation, rearrangement, oxidation, red.YHc N M H G, hdrolysis andacylation, with an overall yield of 27.6%.KEY WORDS Prucalopride; Synthesis; Enterokinesia drug307