西红花酸的合成

2008年第66眷化学学报Vol. 66, 2008第12期.1451~1454ACTA CHIMICA SINICANo. 12, 1451~1454●研究论文●西红花酸的合成张俊国a.b张宏*.a.c张伶d颜钫°陈放“(四川师范大学生命科学院成都610068)(四川师范大学化学与材料学院成都610068)(四川大学生命科学学院成都610064)(四川大学肿瘤生物治疗中心成都 610041)摘要以E-1,4二澳2-丁烯 和亚磷酸三乙酯为起始物，通过Witig-Homer反应合成化合物2,7-二甲基-2.4.6辛三烯-1,8-二醛;然后以E-2-甲基-2-丁烯酸为起始物经过溴代、酯化合成E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯4膦酸二乙酯.两化合物通过Witig Hormer反应生成西红花酸二甲酯. 西红花酸:二甲酯水解得西红花酸.关键词Wittig-Hlomner 反应;西红花酸:二甲酯;西红花酸;合成Synthesis of CrocetinZHANG, Jun-Guo*ZHANG, Hong*acZHANG, Ling'YAN, FangCHEN, Fang°( College of Life Science, Sichuan Normal University, Chengdu 610068)( College of Chemistry and Materials, Sichuan Normal University, Chengdu 610068)( Cllege ofLife Science, Sichuan Universiy, Chengdu 610064)( Center of Tumour Biological Therapeuie, Sichuan University, Chengdu 610041)Abstract In this paper we describe an efficient seven-step synthesis of crocetin through the use of in situprocedures. Firstly, crocetin-dimethylester was synthesized by the Wittig-Horner reaction with two com-pounds 2,7-dimethy1-2,4,6 oct-triene 1,8 dialdehyde and methyl 0,0-diethyl-y-phosphonotiglate. Crocetin-dimethylester was then converted into crocetin.Keywords Wittig-Hormer reaction; crocetin- dimethylester,; crocetin; synthesis西红花又名番红花或藏红花(Saffron, Crocus, sati-西红花酸89);以硅胶、氧化铝及Sephasex-G-50为固定vus L), 属鸢尾科植物.西红花水溶液具有亮丽的黄色相的薄 层色谱分离法，采用不同的展开剂和薄层板规和香味,是一种非常昂贵的香料,常用于高档食品添加格,分离得到各种西红花糖苷和西红花酸10.1);,以反相剂和食用色素,也可以作为丝绸、棉和羊毛制品的高级高效液相色谱方法(HPLC),在不同的流动相中,分离西染料|121.我国药典记载西红花有活血化瘀、解郁安神等红花糖苷及西红花酸12.13),以大孔树脂为填料的低压柱作用5.现代医学研究发现西红花具有治疗心血管疾色谱分离法,采用甲醇-水梯度洗脱的方法制备较大量病4、治疗慢性病毒性肝炎及肝硬化5、抗癌活性间等诸的各种西红花糖苷14.但是由于用分离方法得到西红多疗效.西红花酸、西红花酸二甲酯和西红花糖苷在抗花酸成本高且收率低,所以化学研究者用化学合成的方肿瘤方面具有很强的生理活性".西红花有效成分的分法合成这些化合物.为解决西红花资源短缺和提取分离离方法主要有以硅胶、氧化铝及Sephadex-LH-20 为填成本中国煤化工niel等[5)以四氢呋喃料的常压柱色谱分离法，采用不同的洗脱体系分离得到为起YHC N M H G4膦酸二乙酯为中间Received October 30, 2007; revised January 25, 2008; accepted March 31, 2008.国家自然科学基金(No.30472064)资助项目.1452化学学报VoL. 66, 2008体,经4步反应合成西红花酸二甲酯. WieBler!'l在其博的收率大大地提高,但当氢化钠与化合物2物料物质的士论文中以KOr-Bu为碱, THF/H2O(V: V,1: 1)为溶剂量之比超过3: 1以后,化合物3的收率变化不大.因此在50 C水解西红花酸二甲酯,得到西红花酸.本论文化合物2、氢化钠和丙酮缩二甲醛的物料物质的量之比以E-1,4-二溴-2-丁烯和E-2-甲基-2-丁烯酸为原料,用7为1:3: 5. Daniel等1]合成化合物3的总收率为50%,步合成方法合成西红花酸，合成路线如图式1.本论文合成化合物3的总收率是68.28%.从分子结构分析E-2-甲基-2-丁烯酸(4), 3位甲基碳H3C_ CooH上的丙烯氢比2位碳上的丙烯氢更容易失去,形成的自4 CH3由基更为稳定,因此首先在3位碳上发生自由基取代反应.但是如果NBS过量则有可能发生2位甲基碳上的氢BrM ,BrBrH2C_ COOH被取代,因此为避免E-2-澳甲基-2-丁烯酸的产生,参考5 CHg3相关文献7，将E-2-甲基-2-丁烯酸与NBS的物料比选d|择在1: 1;在合成E-2-甲基4_溴-2-丁烯酸甲酯(6实验中, E-2-甲基4-溴-2-丁烯酸(5)与二氯亚砜的物料物质的26 CH3量之比为1:1, 1:2, 1:3进行实验,从硅胶板的监测情况来看,当物料物质的量之比为1 : 2时化合物5反应(C2HsO)PH2C_ COOCHs完全.因此,选择化合物5、二氯亚砜的物料物质的量之7 CH3比为1 :2,过量甲醇既是反应物又是溶剂.在E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯4-勝酸二乙酯(7)的合成中，由于亚磷酸三乙酯是液态,在反应中既是反应物又是溶剂，因此将亚磷酸三乙酯过量使化合物6反应完全.HcCOY0CHs收集减压蒸馏的低沸点物质与合成化合物2时的收集物合并,再进一步精馏回收亚磷酸三乙酯，收率为57%;g理论.上化合物7、氢化钠与化合物3经过Wittig-Hormer的反应物料物质的量之比为2:2: 1.在实验中保持其HC它条件不变,以化合物7与3的物料物质的量之比为2: 1,2.5: 1,3: 1进行实验, TLC监测结果得出当化合Reagents and condions: (a) P(OC2H)/110 9C/2 h;180 °C1物7与3的物料物质的量之比为2.5: 1时,两者均反应(1-1.5) h; (6) CHzCOCH(OCH3)2/NaHTHF/50 9C/(1-1.5)h;比较完全.同时以其它条件不变,化合物3与氢化钠的(C) NSCIl/50 C/1~1.5 h; (d) CHgOH/SOCl2/50 C/16h;(e) P(OC2+)/110 °C/2 h; 170 °C/(1-1.5) h; (0 0) THF/NaH/物料物质的量之比为1:2; 1:3; 1:4反应，当物料物0 (/0.5~1) h;(i) HCI, 1 mol/L; (g) () V(CHzOH):V(THE)=质的量之比为1:3时，反应快并且容易控制，化合物72:3KOH, 50%/50 0C/1 h; (i) HCI, 1 mol/L与3反应完全，最后确定化合物3、氢化钠、化合物7的物料物质的量之比为1 : 3: 2.5. Daniel等I'9合成西红图式1西红花酸的合成路线花酸二甲酯总收率是38%.本论文以E-1,4-二溴2-丁烯Scheme 1 Synthetic routes of Crocetin为起始物、E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯4膦酸二乙酯为中间体,经三步反应合成西红花酸二甲酯,总收率在42%以结果与讨论上.文献[15]报道实验所用的化学试剂需进行无水无氧以E-1,4二溴-2-丁烯和亚磷酸三乙酯为起始物，亚处理,但本论文所用的试剂只用无水硫酸镁干燥,并未磷酸三乙酯是液态,在反应中既可作为反应物又可作为进行无氧处理，这样大大简化了合成条件,也提高了西溶剂，因此将亚磷酸三乙酯过量,使E-1,4二溴-2-丁烯红花酸二甲酯的收率.反应完全.得E-2-丁烯-1,4-二膦酸二乙酯(2),收集减压在西红花酸_ E甲酯水解实验中，设计以酸和碱进行蒸馏的低沸.点物质;理论上化合物2与丙酮缩二甲醛经水解中国煤化工宰解于极性较小的有过Wittig-Hormer 反应的物料物质的量之比为1 :2.由机溶生差,而水解反应需TLC薄层板监测反应结果可知,当反应物的物料物质的要在MHCN M H GQ合试剂溶解西红花量之比为1 : 5时化合物2反应完全.随着氢化钠与化合酸二甲酯.当以少量二氯甲烷与甲醇为溶剂时,加入酸物2的物料比增加, 2,7-二甲基-2,4.6-辛三烯-1,8-二醛(3)或碱极易分层,反应进行48 h后仍然有西红花酸二甲酯No. 12张俊国等:西红花酸的合成1453未水解.因此,选择用甲醇和四氢呋喃为溶剂进行反应,纯化[V(乙酸乙酯): V(petroleum ether)=2:1]. 共得用酸水解时，反应48 h西红花酸二甲酯少量水解;而用11.67 g化合物3.收率为71.12%, m.p. 156~158 C;碱水解时,西红花酸二甲酯完全水解.探讨氢氧化钠和UV-Vis Mmax: 333, 336 nm; 'H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8:氢氧化钾两种碱的水解效率，当用氢氧化钠进行水解1.857 (br s, J=0.4 Hz, 6H)I9, 7.322~7.353 (m, 2H),时，需要反应16 h;当用氢氧化钾进行水解时,只需反7.252 ~7.298 (m, 2H), 9.523 (s, 2H); I3C NMR (CDC], 75应1 h, 并且反应完全,所以选择氢氧化钾进行水解反MHz) 8: 9.577, 135.303, 140.275, 146.830, 194.915; IR应.最后确定以甲醇和四氢呋喃为溶剂，氢氧化钾水溶(KBr) v: 1383, 1622, 1674, 2734.6, 2851, 2925, 3441.8液为碱,进行反应. WieBler!Il在其博士论文中以KOrBucm-'; MS (70 eV) m/z (%): 164 (M*, 38), 135 (36), 107为碱, THFH2O(V: V,1 : 1)为溶剂在50 C水解西红花(9), 91 (26), 75 (100), 67 (14), 39 (20). Anal. calcd for酸二甲酯，反应24 h收率87%.本论文以KOH为碱,C1H2O2: C 73.17, H 7.32, 0 19.51; found C 73.09, HTHF/CHzOH(V: V, 3:2)为溶剂50~60 C反应1 h得7.24, 0 19.67.到西红花酸,收率在90%~95%.2.3 西红花酸二甲酯(8)的合成2.3.1 E-2-甲基 -4-澳-2-丁烯酸(5)的合成2实验部分将10.349g E-2-甲基-2-J烯酸、18.434 g NBS试剂和少量过氧苯甲酰溶于定量的四氯化碳溶液中并搅拌,2.1仪 器和试剂Nicolt560型傅立叶变换红外光谱仪;谱析50~60 C光照反应1~1.5h,用TLC监测反应进程.反TU-1901型紫外-可见分光光度仪; VG7070E 质谱仪;应完全后,冷却、过滤反应液,浓缩滤液,剩余物在冰箱Varian ANOVA 400核磁共振仪; Carlo Erba 1106型元中析出白色固体,过滤,滤饼真空干燥得10.35 g化合物素分析仪; YRT-3熔点仪(天津大学精密仪器厂);TLC硅5.母液蒸干后用柱色谱过柱纯化[V(乙酸乙酯) : V(石油胶GF2s4薄层板3 cmX 10 cm(青岛美晶化工有限公司);醚)=1 : 2],得浅黄色粘稠油状物质5.72 g,总收率为89.78%. 'H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8: 1.932 (s, 3H),硅胶层析柱(自制); Varian ANOVA-400核磁共振仪;4.045 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.042~ 7.095 (m, 1H), 10.382Finnigen LCQ-DECA质谱仪.亚磷酸三乙酯、THF、 二(s, 1H).氯亚砜、无水甲醇、乙醚、二氯甲烷、四氯化碳,四川2.3.2 E-2- 甲基4澳-2-丁烯酸甲酯(6)的合成成都科龙化工试剂厂生产,用无水硫酸镁干燥处理;NaH 60%， 矿物油中保存;无水硫酸镁,在马辐炉中,将0.1 mol化合物5加入到过量的无水甲醇中,在冰以480 C煅烧4 h,冷却后,干燥保存; NBS,成都科龙水浴中搅拌,滴加二氯亚砜15 mL,滴加完成后升高温化学品公司;E-1,4二溴-2-丁烯、E-2-甲基-2-丁烯酸、丙度到50 C,回流反应16h,用TLC监测反应进程.反应完全后加入碳酸氢钠水溶液调pH为8~9,水相用二氯酮缩二甲醛，美国ACROS公司.甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液.用饱和食盐水洗涤二2.22,7-二甲 基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(3)的合成氯甲烷层，无水硫酸镁干燥二氯甲烷层5h,抽滤、蒸千根据参考文献[18],用- -定 量的亚磷酸三乙酯溶解二氯甲烷，真空干燥得14.13 g化合物6,收率为0.1 mol E-1,4二溴-2-丁烯,在搅拌、氮保护下加热到73.23%.110 C.当溴乙烷蒸出后,将温度升到170~190 C,维2.3.3 E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯-4-膦酸二乙酯(7)的合成持1.0~1.5 h.反应过程中以TLC板监测.反应完全后根据参考文献[20]在搅拌、氮气保护下将亚磷酸三将低沸点物质减压蒸馏除去得化合物2,收率96%,为乙酯加热到110C,滴加0.1 mol化合物6,当溴乙烷蒸粘稠浅棕黄色液体.出后，将温度升到160~170 C,维持反应1~1.5h.以在冰浴中氮气保护下,将0.3 mol 60%氢化钠加入TLC监测反应进程,待其反应完全后停止加热,减压蒸到- -定量的THF中,搅拌状态下滴加0.5 mol丙酮缩二馏低沸点物质得23.88 g粘稠浅棕黄色液体化合物7,收甲醛和0.1 mol化合物2.滴加完成升高温度,在50~60率为95.53%.C反应1~1.5 h,用TLC监测反应进程.化合物2反应在冰浴中氟气保护下将30 mmol 60%氢化钠加入到完全后,用1 mol/L 盐酸酸化,析出大量黄色针状固体,一定中国煤化工滴加10 mmol的化过滤即得粗产品.滤液用乙醚萃取,乙醚层用饱和食盐合物IMHCNMHG比合物7的四氢呋喃水洗涤,用无水硫酸镁干燥乙醚层.过滤乙醚层、蒸干溶液，反应0.5~1.0h.反应完成后用1 mol/L盐酸酸化，滤液，固体合并到粗产品中.合并后的物质在乙醚中重并加入大量水，有暗红色固体析出,过滤即得粗产品.结晶，得浅黄色长针状固体.重结晶母液用柱色谱过柱1454化学学报VoL. 66, 2008滤液用二氯甲烷萃取,二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤.0 19.51; found C 72.99, H7.29, 0 19.72.合并二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥5h,过滤、蒸千二氯甲烷，将固体合并在粗产品中.合并后产品在二氯甲References烷溶液中重结晶得深红色鳞片状固体.重结晶母液柱色1 Sampathu, S. R.; Shivashankzr, S.; Lewis, Y. S. CRC Crit.谱过柱纯化[V(乙酸乙酯): V(石油醚)=1 :4],得2.14 gRev. Food Sci. Nutr. 1984, 2, 123.化合物8, 收率60.2%. m.p. 167~169 C; UV-Vis .2 Liakopoulou Kyriakides, M; Tsatsaroni, E; Laderos, P;(CH;OH, CH2Cl2) Amax: 430, 456 nm; 'H NMR (CDCl3,Georgiadou, K Dyes Pigm.1998. 3,215.DMSO, 400 MHz) 8: 7.295 (br d, J=1.2, 10.4 Hz, 2H),3 Chinese pharmacopeia, First section, Science and Technol-6.711 (dd,J=2.8, 8.0 Hz, 2H), 6.621 (d, J= 14.8 Hz, 2H),ogy Press, Guangzhou, 1995, p. 105 (in Chinese).(中华人民共和国药典,一部，广东科技出版社,广州,6.547 (dd, J= 10.8, 10.4, 17.0 Hz, 2H), 6.368 (brd, J=8.61995, p.105.)Hz, 2H), 3.784 (s, 6H), 2.004 (br s, 6H), 1.994 (br s,4 Liakopoulou-Kyriakides, M:; Skubas, A. I. Biochem. Int.6H)"9); "C NMR (DMSO, 75 MHz) 8: 12.585, 12.736,1990, I, 103.51.470, 123.614, 131.44, 135.422, 136.435, 138.252,5 Li, L: Zhong, J.Z. Bejing J. Trad. Chin. Med. 1995, 6, 22138.532, 143.667, 167.960; IR (KBr) v: 1108.47, 1227.76,(in Chinese).1384.38, 1432.56, 1577.58, 1614.39, 1694.06, 2924.33(李林,钟佳珍,北京中医, 1995, 6, 26 Nair, s. C; Panikkar, B.; Panikker, K. R. Cancer Lelt.1991,cm~; MS (7OeV) m/z (%): 356 (M*, 70), 277 (6), 249 (6),57, 109177 (20) ,147 (38), 119 (38), 105 (38), 91 (40), 77 (22), 597 Sengupta, A.: Das, s. Eur J. Cancer Prev. 1999, 8, 325.(24), 49 (40), 32 (100). Anal. calcd for C22H2sO4: C 74.16,8 Julio, E; Gonzalo-Luis, A: Miguel, C. P. Cancer Lett.H 7.87, 017.97; found C 73.89, H 7.79, 018.32.1996, 100, 23.9 Dhingra, V. K; Seshadri, T. R.; Mukeriee, Q K. Indian J.2.4西红花酸(9)的合 成实验Chem. 1995, 13, 339.将50 mg化合物8溶于甲醇和四氢呋喃(V: V,2:0 Bansi, L; Raina, s. G; Agarwal Ashak, K. B. J Sci. Food3)溶液中，加入50%的KOH水溶液50~60 C搅拌回流Agric. 1996, 71, 27. .1h.用TLC监测反应进程.反应完全后过滤反应溶液、11 Sujata, V; Ravishankar, G A; Venkataraman, L. V. J.Chromatogr. 1992, 624, 497.滤饼加入到四氢呋喃溶液中,边搅拌边滴加1 mol/L 盐2 Pfander, HI; Rythener, M. J. Chromatogr. 1982. 234, 443.酸,调节pH值为5~6.在滤饼溶解过程中有白色氯化13 Sarma, K. S; Maesato, K; Hara, T. J. Exp. Bot. 1990, 41,钾生成,加入无水硫酸镁干燥5h.过滤溶液、蒸干滤液74得42 mg化合物9.收率91.2%, m.p. 194~196 C;4 Zhang, H; Zeng, Y.H:; Yan, F. Chromatographia 2004, 59,UV-Vis (CH;OH, CH2Cl2) Amax: 428, 453 nm; 'H NMR691.(DMSO-d6, 400 MHz) 8: 12.207 (s, 1H, COOH), 7.211 (br15 Daniel, F; Paulo, M. D: Mauricio, G C. J. Org. Chem.2003, 68, 9126.d,J=1.2, 1.2, 11.2 Hz, 2H), 6.837 (dd, J=2.8, 3.2, 8.2l6 WieBler, H. Ph.D. Disseration, Ruprecht Kals-University,Hz, 2H), 6.732 (d, J=15.2 Hz, 2H), 6.614 (dd, J=11.2,Heidelberg, 2004, p. 35.11.2, 15.2 Hz, 2H), 6.496 (br d, J= 1.2, 8.8 Hz, 2H), 1.9777 Oda, M; Kawase, T; Kurata, H. Organic Syntheses, CV 9,(br s, 6H), 1.918 (br s, 6H)19; 'C NMR (DMSO-d6, 75MHz) 8: 12.673, 12.918, 124.212, 127.093, 131.742,18 Walter, s.; Horst, P. BASF, GER. Patent 1092472.1958.135.423, 136.767, 138.171, 143.442, 169.244; IR (KBr) v19 Van Calsteren, M. R.; Bisonette, M. C; Cormier, F; Du-fresne, C; Ichi, T; Yves LeBlanc, J. C; Perreault, D;1365.38, 1425.03, 1577.58, 1611.25, 1663.75, 2922.44,Roewer, L. J. Agric. Food Chem. 1997, 45, 1055.3430.02 cm~'; MS (70 eV) m/z (%): 328.1 (M*, 25), 327.10 Frankenthal, K. s; Neuhofen, J. P; Heidelberg, R. F. US(100), 283 (26). Anal. calcd for C2oH2