聚乙二醇干扰素

国外医学预防诊断治疗用生物制品分册2005年4月第28卷第2期 FMed Sci See Biol Proph Diagn Ther.,Apr200vol28,No.2·67·聚乙二醇干扰素童葵塘综述【摘要】聚乙二醇(PEG)具有溶解性良好、毒性很小和无抗原性的特性。PEG修饰蛋白质使分子量增加,在体内半衰期延长,可以减少用药次数,提高治疗效果。本文对PEG的结构、性状、对干扰素修饰的方法、修饰后的药代动力学和临床效果进行综述。PEG修饰重组人干扰素a2a和PEG修饰重组人干扰素a2b在体内药代动力学均有明显改善,半衰期明显延长。两种PEG干扰素均已进行临床试验。每周注射1次治疗丙型肝炎,效果明显较普通干扰素为好。其安全性与普通干扰素基本相似。【关键词】干扰素;聚乙二醇;丙型肝炎【中图分类号R978.7【文献标识码】A【文章编号】0006591(2005)02-0067-05聚乙二醇(PEG)修饰是指一个或几个PEG分杂质引起的双功能活化PEG未去除;低选择性和不子吸附于蛋白质、多肽等生物分子,改进它们的药代良反应的存在。针对以上问题发展了第二代PEG修动力学和药效学性状,使之达到较好的临床效果。饰剂34,常用的是mPEG丙醛,它对N-末端的选PEG具有独特的性状,它在水溶液和大多数溶剂中择性很高,因此修饰物的均一性明显改善,mPEG-溶解良好,毒性很小,对蛋白分子没有不良作用。丙醛修饰蛋白是通过 Schiff碱的形式来实现,连接PEG本身无免疫原性,能使蛋白质不易被蛋白酶降键相对稳定。所用mPEG的分子量为20000,由于水解而稳定性增加,修饰蛋白质使分子量增加,不易被合程度高使修饰物的表观分子量和表观体积提高。肾脏代谢而延长药物在体内的半衰期,因此可以减另一个优点是除去了由二醇杂质产生的双功能团衍少用药次数。由于以上特性,PEG修饰的蛋白和多生物。另一个值得注意的是mPEG-丙醛转化为琥珀肽类药物的研究有很大发展。本文对PEG修饰干酰亚胺酯活化酯(SPA)。 mPEG-SPA有较理想的反扰素的情况进行综述。应性,分子量为20000,二醇含量<1%。分枝形1聚乙二醇mPEG或PEG2是二个线形mPEG通过一个三功PEG是一种长链的以重复的乙二醇氧化乙烯能接头使之连在一起,另一端和蛋白结合它具有伞为基础结构的大分子聚合物,其分子结构可以是线形,从而更有效保护蛋白,避免蛋白酶对其酶解作用形或分枝形,根据(OCH2CH2)数目的不同而有不同和接触抗体,还可以减少异构体的产生(5,分枝的分子量]。PEG修饰可增加分子量而不增加吸附位点。PEG2-PEG每个分子中有一个羟基,由于它反应活性NHS40000已用于修饰重组人干扰素a2a低,为了能在温和条件下,以较高速率与蛋白偶联,蛋白质分子与PEG偶联基团主要有氨基、巯基应事先对修饰剂进行活化使羟基末端成为能与蛋与羧基~6,其中蛋白质分子表面的赖氨酸残基的白表面功能基团作用。常用的方法是使之带有适合氨基包括a氨基或e氨基是常被修饰的基团,但游与赖氨酸和氨基末基团作用的反应基团,所用的离氨基在蛋白质分子中含量较高,具体被修饰部位PEG是单甲氧基PEG(mPEG)1。多种PEG衍生较难定位。巯基蛋白分子中含量不高较易做到定点物已应用于蛋白质的修饰,所用的线性PEG分子量定量修饰羧基修饰首先把PEG分子中羟基转化为在12000以下,常用的二种为单甲氧基聚乙二醇琥氨基,再在羰二亚胺存在下与蛋白质的羧基结合珀酸琥珀酰亚胺酯( SS-mPEG)和单甲氧基甲酸琥2聚乙二醇修饰方法珀酰亚胺酯(SC-mPEG)。存在的问题是修饰剂的分在PEG修饰中修饰剂的选用要根据被修饰蛋子量偏低;PEG和蛋白的交联较弱稳定性差;二醇的类型、结构和修饰位点,PEG分子量大小是要考虑的重要性状,此外如修饰剂的质量、水解稳定68·国外医学预防诊断治疗用生物制品分册200年4月第28卷第2期 FMed Sci Sec Biol Proph Diagn Ther.,Ap200o28,No.2稳定性,修饰剂的合成是否简便等。在修饰反应中找序列和氨基酸组成成分二者相同,仅有的区别是修出蛋白的最适浓度,二者的最适摩尔比,溶剂和缓冲饰的蛋白在IFNa2a的氨基与PEG分子接触点形介质性质,溶液的pH,作用时间、温度,这些都要根成酰胺键。据欲修饰蛋白的特点逐步进行研究,予以优化,供制用MDBK/VSV系统测定体外抗病毒活性,备用。PEG-IFn a2a明显降低,以蛋白含量计算仅为IFN3聚乙二醇修饰重组人干扰素aa2a的7%。但在动物体内的抗肿瘤活性则增强,如3.1 PEG-IFn a2a在小鼠中抑制人肾A498肿瘤细胞的作用,同样蛋Hoffmann- La roche公司于90年代初曾用含量的PEG-IFNa2a明显比IFNa2a为强。mPEG5000修饰IFNa2a,但在194年报告失败,中和抗体产生情况: PEG-IFn a2a与IFNa2a其原因是5000分子量PEG修饰的IFNa2a半衰期以同样剂量和方法注射小白鼠,结果 PEG-IFN a2a并未显著改善2l。以后改用分子量40000分枝琥中和抗体产生率明显降低。珀酸衍生的PEG(PEG2-NHS)。3.1.3 PEG-IFN a2a的药代动力学动物实验结3.1.1IFNa2a的PEG修饰纯化IFNa2a与果表明皮下注射IFNa2a或 PEG-IFN a2a,测定分子量40000的PEG2NHS以1:3摩尔比在pH药代动力学, PEG-IFN a2a的半衰期明显延长,最9.050mM硼酸钠缓冲液中4C作用2小时,蛋白的大浓度(Cmax)和AUC均比IFNa2a为高。 Algra-最后浓度为~5mg/ml,用冰醋酸调pH至4.5终止nat等报告PEG-IFNa2a和IFNa2a在志愿者中反应。在此种条件下40000分子量分枝PEG分子与研究结果,10名志愿者皮下注射 PEG-IFNIFNa2a分予中赖氨酸的游离氨基作用形成酰氨键a2a180pg,另34名注射IFNa2a300万IU,测定其而产生 PEG-IFN a2a。修饰产物45%~50%为单点药代动力学指标。修饰,5%~10%多点修饰(主要为二点修饰)和PEG-IFNa2a注射后3~8小时出现干扰素活40%~50%未修饰的IFNa2a。修饰后的混合物用性,80小时左右血清达最高浓度,清除率(Cl)也明水稀释10倍,用 Fractogel EMD CM650(M)胶进显下降,平均50%吸收时间明显延长,半衰期(t1/行柱层析纯化,去除过量PEG试剂、反应副产物和2)也明显延长,比IFNa2a高8倍以上,表明有长效PEG-IFN a2a寡聚体,用200mM氯化钠洗脱单点作用,PEG-IFNa2a的Cmax也明显较高。PEG修饰物,超滤浓缩至蛋白含量为1mg/m,最终3.2PEG-IFNa2b0-1的缓冲液为pH5.0,20mM乙酸钠和150mM氯化Schering- Plough公司研制的PEG-IFNa2b偶钠。浓缩的 PEG-IFN a2a作除菌过滤,保存于4C,联于分子量12000线形SC-mPEG。经纯化的 PEG-IFN a2a95%~99%为单点修饰3.2.1IFNa2b的PEG修饰纯化的IFNa2b以3.1.2PEG-IFNa2a的生物学性状分枝PEG1:1比例在100mM磷酸钠溶液中与SC-mPEG作的分子量为40000而IFNa2a分子量为19200,但用。在pH6.5条件下,修饰IFNa2b分子中34位组用常规 SDS-PAGE,以考马氏亮蓝染色计算出的氨酸和第1位半胱氨酸,分别占48%和31%;pH超PEG-IFNa2a的分子量较理论值为高(~96000),过6.5,赖氨酸成为主要修饰位点;如将pH降至4可能是由于PEG的大流体动力容积和分枝PEG陷5,His3的修饰降低,而His修饰增加。其他因素如入聚丙酰烯胺凝胶基质中而使电离移动变慢。但当固有的亲核性、溶剂性状、局部电荷和pKa等决定用PEG分子量作标准,用碘对PEG作特异性染色相关的修饰部位修饰后的产物是不均一的,其中包时 PEG-IFN a2a的分子量为59000~60000,此结果括单点修饰、多点修饰和未修饰的IFNa2b。用离子与用基质辅助激光解吸附飞行时间质谱(MALD交换柱层析分组使最后产物主要为单点修饰IFNTOF-MS)测出的结果相符。我国刘长暖等报告用a2b。进一步用高效排阻层析( HPSEC)收取#2峰,MALD- TOF-MS测定 PEG-IFN a2a的分子量为主要成分是单点PEG修饰IFNa2b,约占总蛋白的63057,在理论值范围内。用抗PEG的AGP3抗体作95%,在质谱仪测定分子量IFNa2b和PEG-IFN免疫印染,显示纯化 PEG-IFN a2a存在,主要是单a2b的分子量相差12000,相当于PEG的平均分子点PEG修饰,不含有PEG片段或明显的寡聚PEG-量。在 SDS-PAGE分析显示较明显的宽带,相当于国外医学预防诊断治疗用生物制品分册200年4月第28卷第2期 FMed Sci Sec Biol Proph Diagn Ther,Apr200ol28,N2·69a2b能被IFNa2b抗体识别。进一步对PEG单点修组为39%,但差别不显著,72周随访时则PEG-IFN饰部位进行测定,在IFNa2b的分子中共有14个位a2a组 HCV RNA阴转率为39%,而IFNa2a组为点单点修饰,因此是异构体混合物,其中His修饰19%,前者明显较好。病毒学和生化学均有效者48占活性的37%,核磁共振测定也证明组氨酸是主要周时 PEG-IFN a2a组为41%,IFNa2a组为25%;修饰位点,其他单点修饰的氨基酸有赖氨酸、丝氨72周时分别为38%与17%差别均有显著性。HCV酸、酪氨酸和半胱氨酸等I型患者过去治疗效果不好,病毒学有效率<1%,至于抗病毒活性,在人皮肤纤维母细胞中测定,而本文报告用PEG-IFNa2a治疗的有效率为25%。用EMC病毒攻击, PEG-IFn a2b的比活性为IFN至于组织学效果,PEG-IFNa2a组为68%,而IFNa2b的28%其他生物活性如对NK细胞促进作用、a2a组为55%。在72周时44%~47%无病毒学和诱导I类组织相容性抗原表达等,用相同抗病毒活生化学效果的患者有组织学改善的效果,且与所用性剂量时作用相似。在诱导基因转录方面如干扰素的干扰素性质无关,说明干扰素治疗对肝脏炎症和诱生蛋白ISG-15和二种细胞内调控蛋白也相似。肝细胞是有益的。32.2 PEG-IFN a2b的药代动力学Glue等报Heathcote等报告用90gg或180gPEG告1在丙型肝炎患者中分别按每公斤体重皮下注IFNa2a治疗难治性代偿性肝硬化或桥状肝硬化丙射不同剂量的 PEG-IFN a2b,另一组则注射普通干型肝炎患者,共271例,其中88例用IFNa2a治疗扰素a2b300万国际单位(IU),其中1.0pg/kg和300万IU每周注射3次,96例和87例分别用90g1.5g/kg二种剂量与普通IFNa2b的药代动力学或1801gPEG-IFNa2a每周注射1次治疗48周,均结果作比较, PEG-IFN a2b的各项指标均比IFN随访24周,血清 HCV RNA阴转率INa2a组为α2b有明显提高,如峰值时间(Tmax)提高4~5倍,8%,90 ug Peg-IFNa2a组为15%,180g组为t1/2提高7~8倍,其他如Cmax、AUC、Tf等也均30%,180μ g PEG-iFn a2a组与前二者差别有显著有明显提高,显示 PEG-IFn a2b药效延长,可以每性,效果较好。72周时LT复常率IFNa2a组、PEG周注射1次。IFNa2a90xg组和180xg组分别为15%,20%和4聚乙二醇干扰素的临床应用34%,180μgPEG-IFNa2a组效果也显著较好(P=4.1 PEG-IFN a2a治疗丙型肝炎0.004)。至于肝组织学有效率,IFNa2a组为31%,Reddy等报告用四种剂量 PEG-IFN a2a即 PEG-IFN a2a90ug组为40%(P=0.22),180gg组45g、904g、180g和270pg,以及普通IFNa2a治为54%(P=0.02)。作者认为伴有进展性肝硬化的疗活动性丙型肝炎而无纤维化的患者, PEG-IFN丙型肝炎患者用普通IFNa2a治疗效果不好,而a2a每周皮下注射1次,而IFNa2a则300万IU每PEG-IFNa2a治疗有一定效果。安全性也基本相周注射3次,治疗48周并随访24周,从病毒学、生似,欧盟首先批准 PEG-IFn a2a(商品名 Pegasys)化学和组织学三方面进行效果评价。结果180μg和用于治疗丙型肝炎。270g组的病毒学和生化学效果明显优于IFNa2a,4.2PEG-IFNa2b治疗丙型肝炎但组织学效果差别不显著。在安全性方面 PEG-IFNGlue等报告3不同剂量PEG-IFNa2b在丙型a2a与IFNa2a相似。 Zeuzem等报告一次国际性肝炎患者中应用,从0.035gg/kg到20pg/kg,共7协作的PEG-IFNa2a治疗丙型肝炎临床观察结果,个剂量组,每周注射1次,以300万 IU IFN a2b每185例用 PEG-IFn a2a治疗,剂量为180g,每周注周注射3次作对照,疗程24周,随访4周。结果射1次共48周,104例用 iFN a2a前12周为600万PEG-IFNa2b1.5g/kg以上剂量效果明显比IFNIU每周3次,以后300万1U每周3次用药36周,a2b为好。 Linday等报告[7-项随机、双盲、对照试总共也为48周,二组均随访24周。在48周治疗完验,比较不同剂量 PEG-IFN a2b与IFNa2b治疗丙成时 HCV RNA阴转率PEG-IFNa2a组为69%,型肝炎的效果。观察总人数超过1200人。当48周而IFNa2a组为28%,差别非常显著,72周随访时治疗完成时PEG-IFNa2b0.5、1.0和1.5gg/kg体分别为39%和19%(P=0.001)与48周相比有效率重三组 HCV RNA转阴率分别为33%、41%和下降较多,说明复发率较高。至于生化学效果,48周49%,而300万 IU IFN a2b组则为24%,PEG-IFN外医学预防诊断治疗用生物制品分册200年4月第28卷第2期 FMed SciSec Biol Proph Diagn Ther,Apr2005,vol28No.2IFNa2b的效果均显著比IFNa2b组为好,其中我国徐静等26报告用三种PEG对干扰素B进1.0g/kg和1.5g/kg组优于0.5g/kg组。但持久行修饰,认为 CC-mPEG分子量为5000的修饰效果性病毒效果不很理想。 PEG-IFn a2b三组治疗后病较好。Tang等2曾报告用PEG修饰干扰素Y。毒学和生化学均有效者无论在治疗完成48周时或总之,PEG修饰干扰素α可使其抗原性降低,随访72周时,1.0g/kg和1.5gg/kg组均比IFN稳定性增加,药代动力学性状改善,半衰期延长,体a2b组为好,但0.5g/kg则与IFNa2b差别不显内活性期延长,在临床使用中可减少用药次数到每著。至于组织学效果,治疗前、后进行肝组织活检,肝周1次,因此将有逐步取代普通干扰素的趋向。但要脏炎症改善率 PEG-IFN a2b三组分别为49%注意的是其不良反应发生率至少不低于普通干扰50%和48%,而IFNa2b组为47%,即二种干扰素素2,在大量应用时要密切注意其安全性。效果相似,说明部分患者即使无病毒学和生化学效参考文献果但仍有肝脏炎症指数的改善。 PEG-IFN a2b注射1印春华,张敏.蛋白质和多肽类药物的聚乙二醇结合物后的不良反应与IFNa2b相似,没有新的不良反应种新型给药系统.中国药学杂志,2001,36:29229出现,但1.01g/kg和1.5g/kg组发热率稍高,注2 Harris JM, Martin NE, Modi M. Pegylation: a novel processfor modifying pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet, 2001,射局部红肿 PEG-IFN C2b比IFNa2b高2倍。PEG-IFN a2b(商品名 PEG Intron)已经FDA批准3 Kozlowski a, Harris jM, Improvements in protein Pegyla上市。tion: pegylation interferons for treatment of hepatitis C. J关于 PEG-IFN a与利巴韦林( ribavirin)合用治Control Release, 2001, 72:217-224疔丙型肝炎,有多篇文献报告可以进一步提高治疗4姜忠义,高蓉,王艳强,等.蛋白质和多肽药物聚乙二醇化的问题与对策.药学学报,2002,37(5):396-400效果5 Veronese FM. Peptide and protein PEGylation: a review of4.4PEG-IFNa治疗其他疾病problems and solutions. Biomaterials, 2001, 22: 405-41Cooksley报告1用PEG-IFNa2a和IFNa2a·6王树歧,金晶,马淑哲蛋白质的化学修饰与生化药物,中国治疗慢性乙型肝炎194例, PEG-IFN a2a90g生化药物杂志,199819:224227.180gg和270g每周注射1次,IFNa2a450万IU7 Bailon P, Palleroni A, Schaffer CA,et al. Rational design of apotent, long-lasting form of interferon: a 40 kDa branched每周3次,结果 PEG-IFN a2a在 HBeAg转阴、HBvpolyethylene glyco-conjugated Interferon a2a for the treat-DNA抑制和ALT复常率的效果均比IFNa2a为ment of hepatitis C. Bioconjug Chem, 2001, 12: 195-202好8刘长暖,刘兰,张翊,等,长效干扰素质控方法的研究,中国生Talpa等报告2用PEG-FNa2b治疗Ph+骨物制品学杂志,2000,13:234-236.髓性白血病27例,剂量从每周皮下注射0.75g/kg9 Granati NE, Sy S M Mo. A branched methoxy40kDa开始,逐步增大到1.53、4.5、6和7.5g/kg体重。polyethylene glycol PEG )moiety optimizes the pharmaPEG-IFN a2b治疗后,19例活动期患者中7例有完plan its enhanced efficacy in chronic hepatitis C(CHC). Hepa全血液学效果(CHR),3例有部分血液学效果,有效ology,19934(4pt2):120.率53%。 PEG-IFN a2b1.5g/kg的不良反应与10 Wang YS, Youngster S, Bausch J,etal. Identification of theIFNa2b相似最大耐受剂量为7.5~9g/kg,推荐major positional isomer of pegylated interferon alpha-2b. Bio-6gg/kg作进一步研究的剂量chemistry,2000,39:10634-10646.Bukowski等报告220用PEG-IFNa2b治疗肾11 Grace M, Youngster S, Gitlin G,et al. Structural and biologiccharacterization of peglated recombinant IFN-a2b. J Interfer细胞癌、黑素瘤等实体肿瘤,29例未经治疔的肾细on Cytokine Res, 2001, 21: 1103-1115胞癌用6.0g/kg治疗1年,其中9例有效,4例完12 Wang YS, Youngster S, Grace M,eta. Structural and biolog全缓解(CR),5例部分缓解(PR)。 Motzer等也报告ical characterization of peglated recombinant interferon alpha用 PEG-IFN a2a治疗肾细胞癌有一定效果252b and its therapeutic implication. Adv Drug deliv Rev, 2002,迄今 PEG-IFN a治疗其他疾病的报告尚不多54:547-57013 Glue P, Fang JW, Rouzier-Pains R,et al. Pegylated interferon但从初步报告可见加大剂量也能耐受,在治疗肿瘤a2b(pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and prelimi-方面出现了令人鼓舞的结果。nary efficacy data. Clin Pharmacol Ther, 2000, 68: 556-567国外医学预防诊断治疗用生物制品分册2005年4月第28卷第2期 FMed SciSec Biol Proph Diagn Ther,Apr2005,Vol28,No.2·71·of pegylated (40-kd)interferon a-2a compared with298-305a2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C.22 Talpaz M, O'Brien S, Rose E,et al. Phase I study of polyethyogy,2001,33:433-438.lene glycol formation of interferon a2b( Schering 54031)in15 Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfaPhiladelphiasitive chronic myel2a in patients with chronic hepatitis C N Eng J Med, 2000leukemia. 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JAMA, 2001, 286: 1166.pha-2a(40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis Be(收稿日期:2004-10-11修回日期:2004-10-25)antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepat, 2003,10治疗性多肽华显编译潘欣审校【摘要】一些天然肽类药物已成功应用多年,新型肽治疗剂正不断进入临床试验。随着大型生物合成肽库的建立和高通量筛选技术的发展,许多有希望的候选物可能很快会加入到正在研发的肽行列中尽管困难重重,但肽治疗剂将在 Alzheimer病和癌症等疾病的治疗中发挥重要作用【关镳词】肽治疗剂;疫苗接种;药物导向;抗微生物;神经系统疾病【中图分类号】Q516【文献标识码】A【文章编号】1000-6591(2005)02-0071-04不同大小和来源的肽已广泛用作治疗药物。肽被蛋白酶所识别,从而不会被快速降解。有时含12治疗剂和蛋白质治疗剂的区别并不明确,本文中将个氨基酸的肽可在溶液中被构建,这些结构的刚性长度小于100个氨基酸的归入肽类(如催产素、抗利使其可以抵抗蛋白酶的水解。尿激素、胰岛素和短杆菌肽)。这种长度的肽能够用因为肽分子量小,所以能很快通过肾脏过滤而固相合成法等常规化学方法合成。从血液循环中清除。但是短的半衰期未必限制肽用肽可以生物合成(通过天然或重组微生物发作治疗剂。在用细胞毒性药物治疗癌症时,如果给予酵),也可通过化学合成将小分子或非天然氨基酸缩当的剂量,快速清除可能是一个优点在癌症治疗合成肽。这些小分子肽在抗肿瘤治疗中用途广泛。由中肽比大蛋白质更具优势,因为前者渗入肿瘤的能非天然氨基酸合成的肽具有化学多样性、高亲和力力更强。