卢帕他定的合成

Chinese Journal of New Drugs 2005.Vol. 14 No.4中国新药杂志2005年第14卷第4期of haloperidol inhibits KC-induced calcium increase in rat aortic[6] 石刚刚郑锦鸿李长潮等.氟哌啶醇化学衍生物对冠状动脉smooth muscle cel[J ] Acta Pharmacol Sin 2001 ,2 9 ): 837 -作用的研究J]中国病理生理学杂志,1998 ,14( 6 ):641 - 643.84C[7] Shi GG ,Zheng JH Li CC ,et al. Effect of quatemary anmonium[4]韦日生,石刚刚张映娜.氟哌啶醇季铵盐衍生物对血管平滑肌salt derivation of haloperidol on coronary arter[J ] J Shantou U-细胞钙离子的影响J]中国药理学通报2001 ,17X 1):54 - 56.niv Med Coll 2000 132):1-3.[5] 韦日生,石刚刚. 碘化N-正丁基氟哌啶醇对大鼠胸主动脉平滑[8]石刚刚郑锦鸿陈少刚.具有心血管活性的氟哌啶醇季铵盐衍肌钾通道作用的研究J]中国药理学通报20011x5):551-生物P 1CN1149581A CN 1075494C. 2001-11-28.(接受日期2004-11-10)卢帕他定的合成辛水波吴范宏(华东理工大学化学与制药学院上海200237)[摘要]目的合成卢帕他定。方法:以氯雷他定为原料经水解、烷基化2步反应合成卢帕他定。结果合成了卢帕他定总收率32.4%。结论本方法可以方便地得到卢帕他定简化了操作缩短了反应周期。[关键词]氯雷他定地洛他定;卢帕他定合成[中图分类号] R914.5 ;R976[文献标识码] A [ 文章编号] 1003 - 3734( 2005 )04-0451 -02Synthesis of rupatadineXIN Shui-bo ,WU Fan- hong( College of Chemistry and Pharmaceutics ,East China University of Science andTechnology ,Shanghai 200237 ,China )[ Abstract ] Objective :To synthesize rupatadine. Methods :Rupatadine was prepared from lorata-dine via hydrolysis and alkylation. Results :The total yield of rupatadine was 32. 4 % . Conclusion :Thesynthetic route for rupatadine was simplified.[ Key words ] loratadine desloratadine irupatadine isynthesis卢帕他定( rupatadine 1化学名8~氯-6 ,11-二氢作用，也无中枢镇静作用2。-11[ 1[(5-甲基3~吡啶基)甲基]4亚哌啶基}5H-卢帕他定的合成研究作者未见国内报道,本研苯瓶[56环庚[1,2-b]吡啶，是具有组胺和血小板.究参考文献[134] ,以氯雷他定( 2 )为原料经KOH活化因子双重阻滞作用的抗过敏药1。该药由西水解反应制得地洛他定( 3) ,收率80. 6%。3 5-二班牙Uriach&Cia SA公司研制2003年3月首次在甲基吡啶与N-溴代丁二酰亚胺( NBS )在过氧化苯西班牙上市商品名Rupafin。本品口服治疗剂量能甲酰( BPO)引发下发生自由基反应再在4二甲氨选择性阻滞H受体对5_羟色胺、乙酰胆碱、前列基吡啶( DMAP )催化下与地洛他定( 3)反应柱分腺素F2a白三烯D4仅有很弱的阻滞作用尚能与血离得到卢帕他定( 1 ),收率40% ,HPLC 含量大于小板活化因子受体非竞争性结合,可抑制致敏细胞99%。产品经MS,HNMR和IR确定化学结构。脱颗粒。本品没有心血管毒性和潜在的致心律不齐制备工艺路线见图1。aCClHsQn ,CH3《NKaH中国煤化工C2HsOHH2OYHCNMHG600C2HsCHs图1 卢帕他定的合成路线一451-Chinese Journal of New Drugs 2005.Vol. 14 No.4中国新药杂志2005年第14卷第4期1 635 1 576 1 472 ,1 120 920。 HNMR( 500MHz ,实验部分CDCI;,)B 8.39d ,1H)8. 30( d 2H),7.49( m ,1H),1仪器 与试剂7.41( m ,1H),7. 15( m ,4H)3.45( s ,2H)3.30~熔点用WRS-1B数字熔点仪(上海精密仪器3.40( m 2H)2.75~ 2. 85(m 2H)2.65~2.72( m,厂制造)测定,核磁共振(HNMR)用BRUKER2H)2.48~2.55( m ,1H).2.35~2.45( m,1H),AM500( 500MHz )核磁共振仪测定质谱用HP59892.25~ 2.38( m 5H )2.1~2.2( m 2H) MS :415型质谱仪( EI50 - 400 )测定红外光谱( IR )用Nico-(3 ),311( 76 ) ,309( 100 ) ,280( 82 ) ,266( 72 ) ,245let Magna - IR550红外光谱仪测定( KBr压片)高.( 76)230( 53),107( 99 ),106( 86 )效液相( HPLC )用岛津LC- 10ATVP测定。结果与讨论化合物2自制，重结晶提纯。3 ,5-二甲基吡啶购自上海昊化化工有限公司其他所用试剂均为分按文献3 ]的方法地洛他定的合成是在氩气析纯。的保护下在45%乙醇水溶液中回流反应64h用甲2实验方法苯重结晶产率为77%。在实验中,我们发现适当2.1地洛他定( 3的合成三 颈瓶中依次加入氯雷改变溶液极性在70%乙醇水溶液中回流反应8h,他定(21 3.8g 0.1mol )氢氧化钾( 8.4g 0. 15mol )就可反应完全用乙酸乙酯代替甲苯重结晶收率为乙醇22mL和水( 8mL)氮气保护下加热回流8h,80. 6%。此举不仅提高了反应收率,同时也大大缩TLC醋酸乙酯石油醚= 2:1 )检测反应完全(原料短了反应时间。Rp=0.7产物R;=0) ,常压蒸出绝大部分乙醇室在卢帕他定的合成中3 5-二甲基吡啶,NBS以温冷却用30mL饱和食生理氯化钠溶液稀释再用及地洛他定的物质的量比控制在1:1:0.5。在反应醋酸乙酯( 60mLX3 )萃取后合并有机层无水硫酸时加入微量的BPO作为自由基反应的引发剂,反钠干燥除去溶剂,黏稠的油状物用醋酸乙酯重结应中要注意跟踪3 ,5-二甲基吡啶与NBS溴化的反晶得到白色晶体过滤用乙醚( 10mLX2)洗涤抽应进程控制反应时间,防止3位,5 位甲基同时溴干红外灯烘烤得到2.5g产物3收率80. 6% mp:化和被多溴化。合成的卢帕他定经IR ,HNMR ,155.7 ~ 156C( 文献[3]:收率77% ,mp:154MS确证其符合结构,本研究结果与文献4]结果相155C》HNMR( 500MHz CDCl3 ) :8.40(d ,2H),符。7.43d ,1H),7.18(d ,1H),7.12~ 7. 16( m ,2H),[作者简介]辛水波( 1979- )男硕士研究生主要从事抗7.06(d ,1H)3.35~3.45( m 2H)3.05~3.10( m,过敏药物合成。E-mail xsb200241 1@sohu. com。2H)2.78~2.88(m ,2H),2.65~2.75( m ,2H),[通讯作者]吴范宏( 1968- )男教授从事有机化学和药2.28~2.48( m ,4H),2.14(s,1H) MS m/z :312物化学研究。联系电话( 021 )64253530 E-mail :wfh@ ecust.(27),310(100),280(94),266(70),254(12),245edu. cno(21 )230( 14 )217(14)92(4)91( 7)[参考文献]2.2卢帕他定(1 )的合成1. 7ml( 15mmol )的3 ,[1 ] Careller E ,Almansa C ,Giral M,et al. 8-chloro-11{ 1[( 5-5-二甲基吡啶溶于新处理的100mL的CCL4中,加methyl 3 -pyridyl )-methyl ]4 piperdylidene ]6 ,11. dihydro-5H-入2.6g(15mmol)的NBS和微量的过氧化苯甲酰benzd 56 leyclohepu[ 1 2-b ]yri-din[ P ] US ,005407941A1.1995-04- 18.( BPO)氮气保护下回流2h冷至室温过滤除去固[2]祝宏.组胺H受体阻滞剂的研制进展J]国外医药合成药生体滤液中加入2.4g( 7.5mmol )的3 ,5mL 氯仿,化药制剂分册1999 20( 1):3- 6.60mg的4二甲氨基吡啶( DMAP ),1.8mL三乙胺,3] Henry CJ John JP Jesse W et al . Bis benzo or benzopyrido cyclo-heptapiperidene , piperidylidene and piperazine compounds and室温下搅拌反应18h。加入80mL二氯甲烷稀释composition{[ P ] WO 92/00293. 1992 - 09 -01.依次用0.5molL-1的碳酸氢钠溶液、水、饱和生理[4] Careller E .Merlos M Giral M et al .[( 3-Pridylalkyl )piperidyli-中国煤化Irivatives as dual antagonists of氯化钠溶液洗涤有机层无水硫酸镁干燥旋除溶剂后得到的油状物柱层析(氯仿~甲醇氨水= 60:2:0HCNMHGChem ,1994 ,37( 17 ): 2697-0.2)得到1.3g白色脂状固体1收率40% HPLC :(接受日期2004- 10-26)99.01% mp :58~ 58.7C(文献4]:收率40% mp :58~61C_》. IR( KBr ,cm-1 ):3 419 ,3 014 2 920 ,- 45