卡培他滨的合成

中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42(12)●887●卡培他滨的合成柴洪伟'，尚惊鸿’，王维',翟宝霜'，尚慕宏'*(1.上海柯林斯堡医药科技有限公司，上海201203; 2. 安斯泰来中国制药有限公司，辽宁沈阳10000摘要: 1,2,3- 三乙酰基-5-脱氧-.D-核糖和硅烷化的5-氟胞嘧啶在无水氯化锌催化下糖基化得到2',3'-0-二乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，再与氯甲酸正戊酯反应得到2',3'-0-二乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N- [(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷,最后经脱保护得到抗肿瘤药卡培他滨，总收率约74%。关键词:卡培他滨;抗肿瘤药;合成中图分类号: R979.12文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2011) 12-0887-02Synthesis of CapecitabineCHAI Hongwei', SHANG Jinghong', WANG Wei', ZHAI Baoshuang' , SHANG Muhong'*(1. Shanghai Collins & Paulson Pharmaceutical Co., Ltd, 201203; 2. Astellas Pharma China Inc.,. Shenyang 1000000ABSTRACT: The glycosylation of 1,2,3-tri-O-acetyl-5-deoxy-D-ribose and silylated 5-fluorocytosine was catalyzedby anhydrous zinc chloride to form 2',3'-di-O acetyl-5'-deoxy-S-fluorocytidine, which was acylated with n pentylchloroformate, followed by deprotection to give the antitumor agent capecitabine. The total yield was about 74%.Key Words: capecitabine; antitumor agent; synthesis卡培他滨(capecitabine, 1)， 化学名为5'-脱便，成本降低，收率91% (文献4.s]: 76%)。制氧-5-氟-N- [(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，是瑞备1时，文献(23)用氢氧化钠脱保护，后处理繁琐。士罗氏公司研发的5-氟尿嘧啶(5-FU)前体药物，本研究改用氨水-甲醇溶液脱保护，后处理简化。1998年首次在美国上市，临床用于治疗转移性乳腺改进后的工艺总收率为74.3% (文献[3]: 57% )。癌、结肠癌、胃癌及直肠癌等恶性肿瘤"。1的合成路线见图1.文献“1综述了1的合成路线，其中可由1,2,3-实验部分三乙酰基-5-脱氧-D-核糖(2)和硅烷化的5-氟胞2',3'-0-二乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(4)嘧啶3在路易斯酸催化下糖基化得到2',3'-0-二乙5-氟胞嘧啶(936 g, 7.25 mol)加至反应瓶中，酰基-5'-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷(4)，再与氯甲酸正通入氮气，加六甲基二硅胺烷(HMDS, 1 276 g, .戊酯反应得到2',3'~O-二乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N-7.90 mol)、甲磺酸(20 ml, 0.308 mol)及无水甲苯[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷(5)，再经脱保护制(4 L)，加热回流至反应液澄清。继续回流5 h制得得125]。制备4时需以无水氯化锡、四氯化钛或三3,冷却至室温待用。另在氮气保护下将无水氯化甲基碘硅烷作催化剂，后处理困难，环境污染严重锌(906g, 6.65 mol)加至反应瓶中，加入无水乙且生产成本较高。本研究改用无水氯化锌，操作简腈(10 L)，加热回流至大部分固体溶解，冰水浴冷却到5 C以下。加入2(1 572 g, 6.04 mol)的无水收稿日期: 2011-08-14乙腈(12 L)溶液和如上所得3,滴加过程中控制在作者简介:柴洪伟(1981-), 男，工程师，从事药物化学研究。E-mail: hwchai@collinspaulson.com.cn10 C以下，约5h滴毕。同温搅拌15h, TLC显通信联系人:尚整宏(1963-)， 男，博土，从事药物化学研究.示反应完全中国煤化工g)，冰水浴冷Tel: 021-50792381E-mail; alexmshang@hotmail.com却下搅拌滴YHC N M H G虑液减压浓缩，.●888.中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42 (12)NHH,-SiMe,H,Cm 0o OAZnCl 、jPH,CoOAc OAcMeSin。OAcCH,HN氯甲酸正戊酯28%氨水、MeOHo、H,CmHOOH图1 1 的合成路线水层用二氯甲烷萃取(20 Lx3)。合并有机相，经无至-10 C左右。加入吡啶(190.5 ml, 2.36 mol),水硫酸钠干燥后减压抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。搅拌30 min。缓慢滴加氯甲酸正戊酯(237.5 ml,合并滤液和洗液，50 C减压浓缩，剩余淡黄色泡1.64 mol)的二氯甲烷(600 ml)溶液，滴毕同温搅沫状固体于60 C减压干燥20h,得淡黄色4粗品拌5h, TLC显示反应完全后，于30 C以下减压蒸(2 130g)。加至甲基叔丁醚-异丙醇(1 : 1,10.5L)除溶剂，加入乙酸乙酯(6 L),搅拌30 min后过滤。中回流至溶清，自然冷却至室温，过滤，滤饼用甲滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗液，用饱和氯基叔丁醚-异丙醇(1 : 1) 洗涤，60 C减压烘干化钠溶液洗涤(1.5 Lx4)，无水硫酸钠干燥后过滤,24 h,得白色纯品4(1 810g, 91%), mp 191.7~滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，减压蒸除192.4 C。纯度99.39% [HPLC 归-法:色谱柱C1s溶剂，减压干燥5h,得淡黄色半固体状5(542.7g) ,柱(4.6 mmx150 mm, 3 μm);流动相甲醇-乙腈无需精制直接投入下步反应。(1 : 1);检测波长260 nm; 流速1.0 m/min; 柱温卡培他滨(1) .25 C ]。EI-MS (m/z): 329[M]*; 'H NMR (DMSO-将如上所得5(542.7 g)加至10L三颈瓶中，加d)8: 1.35(3H, d, J-6.5 Hz, CH3), 2.05(3H, s, CH3),入甲醇(3 L)，冰盐浴冷却到-5 C,缓慢滴加28%氨2.06 (3H, s, CH), 4.06(1H, d,JF=6.5Hz, CH) , 5.00(1H,水(297.2 ml),控制内温不超过0 C。滴毕在-5 Cbr s, OH), 5.11(1H, t, J=6.5Hz, CH), 5.28(1H, br s,继续搅拌30 min. TLC显示反应完全后加浓盐酸调至OH), 5.45(1H, dd, J=6.5、5.0 Hz, CH), 5.78(1H, d,pH 6。减压蒸除甲醇，加入二氯甲烷(10L),搅拌J=5.0 Hz, CH), 7.69(1H, br s, NH), 7.96(IH, br s,10 min后静置分层，水相用二氯甲烷萃取(5 Lx2)。NH), 8.03(1H, d,J=7.4 Hz, CH)。合并有机相，用冰水洗涤(5 Lx3)。无水硫酸钠干2',3'-0-二乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N-[ (戊氧基)-燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯羰基]胞嘧啶核苷(5)(2 L),搅拌至析出少量白色固体，再加入乙酸乙酯将4(387.5g，1.18 mol)加至20 L三颈瓶中。(1.2 L),快速搅拌30 min。然后缓慢滴加正己烷(1.2 L)。氮气保护下加入二氯甲烷(5 L)，搅拌溶解后冷却中国煤化工(下转第913页)MYHCNMH G ..中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(12)●913●十二烷基硫酸钠溶液中溶解度的基础上，综合考虑[2] Hua WF, Fu YS, Liao YJ, et al. Curcumin induces down-1的溶解度、漏槽条件和介质对皮肤的影响，选择regulation of EZH2 expression through the MAPK pathway了0.5%吐温-80溶液作为透皮接收介质。in MDA-MB-435 human breast cancer cells [J]. EurJ本研究制备的1脂质体是不加任何表面活性剂Pharmacol, 2010, 637(1-3): 16-21.和其它添加剂的普通脂质体，主要通过扰乱角质层3] 邱实,谭升顺,张江安，等.姜黄素诱导人黑色素瘤A375脂质双层膜、水合作用和与细胞膜脂质交换融合的细胞凋亡以及对c-myc、caspase-3 表达的影响[J].第一军医大学学报, 2005, 25(12): 1512-1517.方式使1进入皮肤组织。与1溶液相比，在一定程度上能促进1的皮肤透过性，尤其在皮肤中也有较4] 韩刚,霍文,李秋影，等.姜黄素的稳定性研究[J].中成药, 2007, 29(2): 291-293.高的蓄积量，有利于药物吸收进入皮肤并以储库的5] CuiJ, Yu B, Zhao Y, et al. Enhancement of oral absorption of形式释放，提高药物在皮肤中的分配，发挥其在病curcumin by self-microemulifying drug delivery systems [].变部位缓释长效的作用，为将1制备成一种皮肤用IntJ Pharm, 2009, 371(1-2): 148-155.制剂提供参考。由于尚无上市的1制剂及相关临床6]任科,张志荣,鞠静红,等.穿心莲内酯.羟丙基B-环糊研究，对于1脂质体的目标透皮速率还须进-步的精包合物的鉴定和热力学稳定性研究[J].中草药, 2008,药理药效研究确定。39(4):518-521.[7] 王娜,邓英杰,王敏,等.洛莫斯汀脂质体包封率的测定参考文献:[].沈阳药科大学学报, 2009, 26(6): 447-450.[1] Lee KH, Ab Aziz FH, Syahida A, et al. Synthesis and8] 刘婷,甄小龙,程昊,等.银杏内酯B柔性纳米脂质体biological evaluation of curcumin-like diarylpentanoid的制备及体外透皮研究[].中国中药杂志, 2009, 34(17):analogues for anti-inflammatory, antioxidant and anti-2181-2184.tyrosinase activities [J]. Eur J Med Chem, 2009, 44(8):9] 王兰,葛雪梅,郑艳,等.姜黄素及其脂质体的稳定性评3195-3200.价[J].食品科技, 2009, 34(3): 240-242.(上接第888页)滴毕冰盐浴控温于-5 C搅拌5h。过滤，滤饼用乙酸乙酯-正已烷(2 : 5)洗涤(100 m1x3)。减压干燥，[1] 何学军，肖亚东,王德才.卡培他滨合成路线图解[J].中得白色固体1(345.1 g，以4计收率81.6% ), mp国医药工业杂志, 2009, 40(7): 549-551.119.4~ 120.2 C (文献中: 119~ 121 C)。纯度99.6%[2] Arasaki M, Ishitsuka H, Kuruma I, et al. N- (Substituted-[HPLC归一法:色谱柱C1s柱(4.6 mmx250 mm,oxycarbony1) -s'-deoxy-5-fluorocytidine compounds,5 um); 流动相稀乙酸-甲醇-乙腈(60: 35 :compounds and methods of using same: US, 5472949 [P].1995-12-05.5);检测波长250 nm;流速1.0 m/min;柱温40 C]。EI-MS(m/2): 359[M0*; 'H NMR(DMSO-d)8: 0.89(3H,3] Ettema GJB. Processes related to making capecitabine: US,20080300399 [P]. 2008-12-04.t, J=6.6 Hz, CH), 1.23~1.43(4H, m, CH,x2), 1.33(3H,d, J=6.3 Hz, CH;), 1.64(2H, t, J=6.6 Hz, CH),[4] Shimma N, Umeda I, Arasaki M, et al. The design andsynthesis of a new tumor- selective fluoropyrimidine3.69(1H, q, J=5.6 Hz, CH), 3.90(1H, d, J=6.3 Hz,carbamate, capecitabine []. Bioorg Med Chem, 2000, 8(7):CH), 4.06~4.13(3H, m, CH2, CH), 5.05(1H, br s, OH),1697-1706.5.39(1H, br s, OH), 5.70(1H, d,J=3.6 Hz, CH), 8.04(1H,[S] 朱仁发，中国煤化工新方法[].合威br s, 6-H), 10.55(1H, br s, NH)。化学，200JMYHCNMHG.