双端羧基聚乙二醇的合成

2005No.10!"#$%&hemistry Bioengineering双端羧基聚乙二醇的合成李先红,崔萍,刘榛榛(襄樊'Q7’fe^&'H湖襄樊441053)摘要:;聚乙二醇8马r酐得双端羧(聚乙二醇(CT-PEG)原配比、1时间、1温"1@影响。”佳<条件:1温170℃,1时间6h,聚乙二醇f马r酐@摩尔比1:2.8关键词:聚乙二醇;马r酐;B<中图分类号:TQ325文献标识码:A文章编号:1672-5425(2005)10-0042-02聚乙二醇( Polyethylene glycol,PEG),是由环氧成的 CT-PEG进行表p和结构分析乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而得到的一类水溶性1.4红外光谱分析聚<,结构式为:HO(CH2CH2O)nH。将 CT-PEG试样于 Nicolet-210型红外光谱仪上作为一种两亲性聚合物,PEG既可溶于水,又可溶进行测试分析。于绝大多数有机溶剂,具有生物相容性好、无毒、免疫原性低等特点,可通过肾排出体外,在体内不会有积累2结果与讨论常用来修饰蛋白质、多肽、酶等生化药物2和生物医用2.1结构分析材料,从而将八多优异性能赋予被修饰的物质。由于以CT-PEG1000为例分析,在产物的核磁共图谱PEG端基是反应活性较低的羟基,只能在较激烈的条件(图1)中:δ=3.70pm为聚乙二醇的一CH2一特p峰下与其它基团发生反应,易破坏被修饰物,实际应用时(图中标为d:CH2-O-),8=4.36ppm处特p峰(b常需先进行活化。PEG传统活化方法有酯化法、氰CH2-COO—)表明PFG两端已与马来酸酐反应脲酰氯法等。作者采用马来酸酐对PEG进行活化,产物通过一、“取或重结晶,已T可能将未反应的马制得了分子量为800和1000的双端羧基聚乙二醇来酸酐分离,但由于CT-PEG与PEG的溶解性能很接( CT-PEG),并经结构分析证实,除端基发生改变外,近,故可能仍有少量未反应的PEG裹留在产物中没有在PEG分子链上引入其它基团,从而￠免影响被修饰物的活性。1实验1.1原料与试剂聚乙二醇(分子量为80,1000)、马来酸酐、吡啶化学纯;乙κ、甲醇等均为分析纯。7.06.5605.55.045403.51.2CT-PEG的合成HOCX-CH=CH-C00-CH2 CH2-0(CH2 CH2w-CH2 CH2-((C-CH=CH-COOH称取一定量的聚乙二醇、马来酸酐和催化剂吡啶于E有空气冷凝管、器、温度计和通N2保护装量aa):6.2-6.4pm,aHb):.36pm,aHe):3.73ppm,a(H:opm的四口中混合,通入N2,加热,在170℃反应6h图1CT-PEG的核磁共振图谱后冷丰至?温,分离出产物。产物用乙≤“取提纯3Fig 1HNMR spectrum of CT-PEG次,去除未反应的马来酸酐。所得产物为棕色粘稠液图2为 CT-PEG1000试样的红外光谱图,其中体。用了定法测定端羧基/g(甲醇一水溶液,为指1728cm-和1779cm-1吸收是酯键中*基的伸缩示剂),计算 CT-PEO收率。动峰,由于共而产生峰的分离;而1639cm-1是C=C1.3核磁共振分析键的伸缩动峰,表明合成的CT-PEG已接上了马用 INOVA-500型500MHz核磁共仪对所合来酸酯端基。基金项目:湖#A育厅“&BT(2001A69005)收稿日期:2005-07-25李先红等:双端羧基聚乙二醇的合成/2005正第10期较多的马来酸酐升华损失;温度太低,则反应时间太长,而且不能保证反应顺利进行。随着反应温度的升高,产品的颜色加深。由图3可见, CT-PEG收率随温度升高而增加,温度超过170℃以后,继续升高温度,收率增加不大。因此选定反应温度为170℃2.4时间的影响17788其它反应条件不变,考察反应时间对 CT-PEG收400035003000250020001波数率的影响,结果见图4图2Cr-PEG的红外光谱图Fig 2 IRum of CT-PEG2.2聚乙二醇与马来酸酐摩尔比的影响在反应温度170℃、反应时间6h,考察聚乙二醇与马来酸酐摩尔比对 CT-PEG收率的影响,结果见表1。表1聚乙二醇与马来酸酐摩尔比对收率的影响lab 1 Effect of molar ratio of peg to maleic anhydride on yield反应时间/hPEG与马来酸1:2.01:2.21:2.41:2.61:2.81:3.0图4反应时间对收率的影响酐摩尔比Fig 4 Effect of reaction time on yield收率/%86.791.195.497.898.798.5由图4可见,CT-PEG收率随反应时间延长而增由表1可见, CT-PEG收率基本上随醇酐摩尔比加,反应6h以后,继续延长反应时间,收率变化不大减小而增加,但是当醇酐摩尔比达1:2.8时,继续减因此反应时间定为6h。小醇酐摩尔比,CT-PEG收率变化不大。因此,醇酐摩3结论尔比选定为1:22.3温度的影响CT-PEG的最佳合成工艺条件为:反应温度其它反应条件不变,醇酐摩尔比1:2.8,考察反170℃、反应时间6h、聚乙二醇与马来酸酐的摩尔比应温度对 CT-PEO收率的影响,结果见图31:2.8,在此条件下合成的 CT-PEG收率可达90%以上。通过核磁共振仪和红外光谱仪测试,表明合成的CT-PEG确已接上了马来酸酯端基参考文献[1]姚日生,董岸杰,刘永琼,药用高分子材料[M].北京:化学工业出2]常远,唐微,郑仲承,等,氨基PEG化试剂的合成及其修饰能的测定[].生物化学杂志,1996,12(4):496-500.3]周文孝,袁庆辉,聚乙二醇在生化药物化学修饰中的应用[J].中110125141517185200反应温度/℃药学杂志,1997,32(3):132-13「4]杨保珍,张天民,王树歧,聚乙二醇修饰超氧化物歧化酶的研究图3反应温度对收率的影响J].药物生化技术,198,5(1):12-16Fig 3 Effect of reaction temperature on yield5]董炎明.高分子材料实用剖析技术[M].北京:中国石化出版社反应开始阶段温度不能上升太快太高,否则会有1997:80-81Synthesis of Carboxylic-terminated polyethylene glycolI Xian-hong, CUI Ping, LIU Zhen-zhenDepartment of Chemistry and Biological Science, Xiang fan University, Xiang fan 441053, China)Abstract: Carboxylic-terminated polyethylene glycol was synthesized from polyethylene glycol and maleicanhydride. The optimum conditions were: molar ratio of polyethylene glycol to maleic anhydride was 1: 2.8, the