噻唑-4-甲酸的合成

第24卷第1期常州大学学报(自然科学版)Vol. 24 No. 12012 年3月Journal of Changzhou University (Natural Science Edition)Mar.2012文章编号: 2095-0411 (2012) 01-0021-03噻唑一4一甲酸的合成邗滔，吴增辉，吕新宇(常州大学设计研究院，江苏常州213164)摘蔞:以L一半胱氨酸盐酸盐与甲醛为起始原料，经缩合酯化得到噻唑烷- -4- 甲酸甲南，再在二氧化锰作用下氧化合成硼疃一4-甲酸甲酯，水解得到噻唑-4一甲酸。氧化反应最佳反应条件为n (噻唑-4-甲酸甲酯) 'π (MnO2) -1:23、 MnOz活化温度为300C、80C反应48h.氧化反应收率为80.8%。关键词:窿唑-4-甲酸;氧化反应;合成中圍分类号: TQ 463.25文献标识码: ASynthesis of Thiazole- - 4- - Carboxylic AcidQIU Tao, WU Zeng- hui, LV Xin- - yu(Institute of Design and Research, Changzhou University, Changzhou 213164, China)Abstract: Methyl thiazolidine- - 4 - carboxylate was synthesized from L- Cysteine hydrochloride and form-aldehyde by condensation and esterification. Methyl thiazole- 4 - carboxylate was synthesized by oxidationreaction. Thiezole--4 - carboxylic acid was achieved from hydrolysis reaction. The mole ratio of methylthiazole-4- carboxylate to MnOz was 1 : 23, the activation temperature of MnOz was 300C，reaction for48h at 80C. The yield of oxidation reaction was 80. 8%.Key words: Thiazole- 4- carboxylic acid; oxidation reaction; synthetize噻唑类化合物是一种重要的医药化工中间体,Ha噻唑类化合物具有低毒、优良的生物活性(如杀螨HCHO + .- CoOMe活性、杀菌活性0]、抑制昆虫信息素合成的作用等)和机构变化多样的特点。而噻唑一4一甲酸是再用二氧化锰做氧化剂直接对噻唑烷- -4-甲合成噻苯咪唑的关键中间体，噻苯咪唑是最早研制酸甲酯氧化可得噻唑一4一甲酸甲酯，再水解得噻.的苯并咪唑类药物之一，1968 年由美国默沙东公唑-4一甲酸，合成路线简单，反应条件温和，合司开发成功，噻苯咪唑应用很广,主要作为抗寄生成路线如下:虫药物叫、杀菌剂4和保鲜剂j5.]被广泛使用。经过研究，以L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛为起始原料，先通过缩合反应制备噻唑烷-4-甲酸”，再与甲醇在干燥饱和的氯化氢条件下制备噻唑烷一4-甲酸甲酯0，合成路线如下:收稿日期: 2011-12-02中国煤化工作者简介:邱滔(1967-), 男，江苏常州人，研究员。MYHCNMHG，22.常州大学学报(自然科学版)2012年59 [ COOMe]+.'H NMR ( DMSO)，δ: 2.771实验部分(s，1H，-NH)，3.75 (s, 3H, - COOCH)，3.97 (t, 1H，-N-CH-CO)，4.29 (2JH-H=1.1主要仪器与试剂9，d, 1H,一N-CH一S-), 4.11 (°]n-n=9，X-4显微熔点仪; ZAB-HS型质谱仪(英d, 1H, -N-CH-S-)，3.18 (°Jn-x=5. 83,国VG公司，Fab 源); Nexus-47型傅里叶红外d, 1H, -CH-N-)，2.92 (°Jπ- ■=5.83, d,光谱仪(美国Theuno Nicolet公司); Avance 5001H，-CH-N- )。MHz超导傅里叶变换核磁共振波谱仪(德国Bro-1.3噻唑一4一 甲酸的合成ker公司); LC-100 液相色谱仪(上海伍丰科学仪器有限公司)。在250mL四口烧瓶中加人3. 0g (0. 02mol)L-半胱氨酸盐酸盐(工业级，99.0%， 上海噻唑烷一4-甲酸甲酯，175mL乙腈，40g润捷化学试剂有限公司);甲醛(分析纯，37%- - (0. 46mol) 300"C 活化后的MnO2. 80C 反应48h40%，上海国药集团化学试剂有限公司);二氧化(GC跟踪反应进程)。冷却后过滤，滤液减压蒸馏锰(γ型，热处理，分析纯，99. 5%，上海国药集除去溶剂，得到噻唑-4-甲酸甲酯2.36g，收率团化学试剂有限公司);乙腈(工业级);吡啶(分80. 8%。析纯，上海国药集团化学试剂有限公司)。在100mL三口烧瓶中加入2g (0. 014mol)噻唑一4-甲酸甲酯和12mL 10%的氢氧化钠.1.2噻唑烷一4一甲酸甲酯的合成.(O. 03mol)溶液，加热回流1h,冷却，置冰浴中在150mL单口饶瓶中加入25. 0g (0. 14mol)加人20% HC1 溶液中和pH=3,待析出固体，抽L-半胱氨酸盐酸盐，20mL水，室温搅拌5min,.虑，用少量水洗涤。烘干，得到产品噻唑一4一甲向其中加人16. 1mL (0. 19mol)甲醛溶液，室温酸1.72g,收率95.6%. m.p.196-197C (文献反应8h。向溶液中加人13mL (0. 16mol)吡啶，[9]值195- 199C)。 IR ( KBr)，u/cm-': 3搅拌，有白色固体析出。冷却后过滤，滤饼V417.9 (O- H)，1 677.0 (C= 0)。MS (m/(水) :v (乙醇) =1 : 1重结晶，干燥，得白色z,%): 129 [M]+, 112 [M-0H]+, 85 [M-针状晶体噻唑烷一4一甲酸16.1g，收率85%。COOH]+ .'H NMR (C,HO)， δ: 8.46 (s,m.p.191-192C (文献[9]值191- 192"C)。IR1H，N=C-H)，9.08 (s, 1H, C=C- H)。(KBr)，u/cm~: 3419.3 (N-H), 3 200- 2100. (-OH), 1 629.7 (C=O)，1 556.4 (N-H), 12 结果与讨论383.0 (C-O), 1 014.8 (C-N)，749.5 (C-噻唑烷一4一甲酸甲酯的合成为成熟工艺，在N).'H NMR (DMSO), 8: 3.97 (t, 1H，- N这里不做探讨，氧化反应完成后参照步骤1.3进行-CH-CO), 4.20 (*Ju-n=9， d, 1H, . - N-水解得到最终产物噻唑- -4-甲酸。CH-S-)，4.03 (°Jg n=9, d, 1H，-N- CH2.1MnOz活化温度对反应的影响-s-)，3.18 ("J■-n=5.50，d, 1H，-CH-N-)，2.92 ("J-.=5.50， d, 1H，-CH- N通常MnO2的活性随其所含结晶水的增加而-)。增加，结晶水能促进质子在固体相中的扩散，因此在干燥的圆底烧瓶中，加人10.0gγ- MnO2 是各种MnOz中活性最佳的(10]，所以(0.075mol)噻唑烷一4-甲酸，120mL本文选择用γ- MnOz，合成路线如下:(2. 96mol)甲醇，通入干燥HCI气体。室温反应12h,加入200mL乙醚，有白色片状晶体析出，抽滤干燥得噻唑烷一4一甲酸甲酯盐酸盐，加人5%NaOH溶液中和pH=6-7,加人100mL乙酸中国煤化工、乙酯萃取，旋蒸除去乙酸乙酯得噻唑烷-4一甲酸E活化温度，对化合甲酯9.84g, 收率89%。MS (m/z,%): 147,MHCNMHG[M]+，116 [M- OMe]+, 88 [M一COOMe]+，邱滔等。噻唑-4一甲酸的合咸率的影响见表4. .Table 1 Effeet of activation tempenature of MnO2 on yleld of B裹4时间对化合物B收率的影响MnO2活化温度/C 200250Table4 Etfet of reaction time on yield of B收率/% .33.0 52. 380.8 56.4 42.9反应时间/h 3035 448 72由表1可知，随着活化温度的升高，MnO2氧收率/%45.358.8 71.0 80. 881.2化活性逐渐提高，当活化温度超过300C时，氧化由表4可知，在相同的条件下，反应时间越长活性开始下降，因为r-MnOz在热处理过程中的氧化反应选择性就越高。在反应48h以后A全部变化过程为: γ- MnO;→β→MnO2→Mn2O;→被氧化成B.故选择反应时间为48h。Mn2O,,温度过高易导致晶型改变[10],故选择活由上可知实验中反应最佳条件为n (噻唑烷一化温度为300°C.4一甲酸甲酯) : n (MnO2) =1 : 23、MnO2活化温度为300C、80C反应48h。2.2温度对反应的影响.参照步骤1.3改变反应温度，对化合物B收参考文献:率的影响见表2。表2湟度对化合物 B收率的影响[1] 0to B, Wilhelm s. Substiuted 2 - anino - 02 - thiazolineDerivatives as Acaricidal Agents; US, 3993766 [P]. 1976-Table2 Effect of temperature on yield of B11- 23. .反应温度/C35收率/934.547.880. 880.881. 0[2]郭本恒.益生菌[M]. 北京:化学工业出版社，2001: 122- 125.由表2可知，随着反应温度的升高，氧化速率.[3] Tady Y. Fujitani T, Yoneyama M. Subchronic toxicity of逐渐提高，超过80C未有明显提高，故选用温度thiabendexole [J]. Food and Chemical Toxicology, 1996, 34:为80C.709- - 716.[4]薛振祥.农药中间体手册[M]. 北京:化学工业出版社，2.3投料比对反应的影响1989，356- 361.参照步骤1.3改变投料比，对化合物B收率[5] PawarNs, Dalal DS, MabhulikarPP, etal. Studies of anti-microbial etivity of N-alkyl and N- acyl 2- (4- thiazolyl)的影响见表3。.- 1H- benzimidnzoles [J]， European Joumal of Pharmaceuti-表3投料比对化合物B收事的影响cal Sciences, 2004, 21: 115- - 118. .Table3 ffeet of raw rntio on yleld of B[6]邹东云，马丽艳，杨丽丽，等.化学保鲜剂在果蔬保鲜中的应n (噻墮烧-4一甲酸甲酯) tn (MnO2)用[].农产品加工，2006， 58 (3); 38-40.1: 1738.5[7]邱滔，郝春霞，(R) -4-壅唑啉羧酸的合成[J] .化学试1:20.61.4剂，2008, 30 (3), 223- 224.[8]张昌军，原方圆，邵红兵，等。微波常压下快速合成L-瞻唑11 2681.4烷-4-甲酸及其正丙酯的研究[] .化工时刊，2007, 2111 2981.3 _(5)，51- 52.由表3可知，MnO2用量越多，氧化速率越.[9]徐克助.精细有机化工原料及中间体手册[M].北京:化学高，当用量大于40g (0.46mol) 后，氧化速率未工业出版社，1998; 301- 306.有明显提高，故选择n (噻唑烷一4一甲酸甲酯)[10]郭学益，刘海涵，李栋，等。二氧化锺晶型转变研究[].:n(MnO;)=1:23.矿冶工程，2007, 27 (1), 50-53.2.4时间对 反应的影响参照步骤1.3改变反应时间，对化合物B收中国煤化工MHCNMHG