非达司他的合成

中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42(10)●721●2化学药物与合成技术非达司他的合成钱珊'，吴勇2*(1.西华大学生物工程学院，四川成都610039; 2. 四川大学华西药学院，四川成都610041)摘要:以对氟苯甲醚为原料，经傅-克酰化及分子内闭环反应制得(+)-6- 氟-3,4-二氢-4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸(4)，用(R)-N-苄基-1-苯乙胺(5)拆分得到(2S)-型的4a。再经Bucherer-Bergs反应、酯化及氨解反应制得非达司他，总收率约17%。关键词:非达司他:糖尿病:醛糖还原酶抑制剂:合成中图分类号: R977.1*5文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2011) 10-0721-04Synthesis of FidarestatQIAN Shan', WU Yong2#(1. Bioengineering College, Xihua Universiy, Chengdus 610039; 2. West China Schoo of Pharmacy, Sichuan Unversit, Chengdu 610041)ABSTRACT: Fidarestat was synthesized from 4-fuoroanisole via Friedel-Crafts acylation and cyclization to give(+)-6-fluor-3,4- dihydro- 4-0x0-2H- l-benzopyran-2 -carboxylic acid (4), which was subjected to resolution with (R)-N-benzyl-1-phenylethylamine(5) to form the (2S) -isomer (4a), followed by Bucherer Bergs reaction, esterification andaminolysis with an overall yield of about 17%.Key Words: fidarestat; diabetes; aldose reductase inhibitor; synthesis非达司他(idarestat, 1)，化学名为(2S,4S)-6-他(ponalrestat)、索比尼尔(sorbinil) 和托瑞司他氟-2,3-二氢-2',5'二氧螺(4H-1- 苯并吡喃-4,4'- (tolrestat) 等相比，本品活性更高、作用时间更长，咪唑烷)-2-酰胺，是由日本Sankyo制药公司和临床应用前景广阔。Sanwa化学研究所共同研发的口服醛糖还原酶抑制本研究参考相关文献(4-6],以对氟苯甲醚(2)剂(2),于2007年在日本获准上市。本品可降低神为原料，在AICI,催化下和马来酸酐发生傅-克酰经细胞内山梨醇水平，恢复肌醇平衡及Na*-K*-ATP化反应制得(E) -4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-氧代-2-酶活性，改善神经细胞传导速度及神经的形态，主丁烯酸(3),3在弱碱性条件下发生分子内闭环得要用于治疗由糖尿病引起的神经系统并发症(3。与到(土)-6-氟-3,4-二氢4-氧代-2H-1-苯并吡喃-2-同类已上市药物如依帕司他(epalrestat)、帕那司甲酸(4)。其(S)-型异构体4a是合成1的关键中间体。文献46]多将4先与(S)-a- 甲基苄胺形成酰收稿日期: 2011-07-19 .胺的非对映异构体混合物，多次重结晶拆分得到单基金项目:四川省教育厅自然科学青年项目(11205023)作者简戈珊(1982-), 女博士,讲师，从事天然产物结构修一构型的酰胺后，再经浓盐酸回流水解得到48。但饰及活性研究.重复操作时发现，酸水解条件过于剧烈，原料极易.Tel: 028-87725898E-mail: qians3@163.com消旋，很难得到光学纯的4a.本研究先用4与(R) -N-通信联系人:吴勇(1962-), 男，教授，博士生导师，从事天然产苄基-1-苯乙胺(5)在异丙醇中成盐，用异构体物及靶向药物研究。E-mail wyong@scu.cdu.cn盐以异丙醇重结晶，得到(S)-6-氟-4-色满酮.中国煤化工MYHCNMH G●722●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(10)2-甲酸(R)-N-苄基-1-苯乙胺盐(6),再在稀盐酸先与氯苄反应生成5盐酸盐，经乙醇-乙醚混合溶中搅拌后直接冷却析晶制得4a。方法反应条件温剂重结晶后用氢氧化钠游离，最后用乙酸乙酯提取和，产物易分离，[a]20 +61.2* (c 1.0, MeOH) [文得到5。重复操作时发现手性原料9用量大(2当献46]: +58*(c 1.0, MeOH)]。4a与氰化钾和碳酸量),总收率仅62%。本研究参考类似物合成文献[8],铵经Bucherer-Bergs缩合,生成(2S,4S)- 和(2S,4R)-先将9与苯甲醛在甲苯带水条件下形成Schiff碱,型的乙内酰脲混合物,用水重结晶分离出(2S,4S)-6-无需处理，直接经硼氢化钠还原即可得到5.改进氟-2,3-二氢-2',5'-二氧螺(4H-1-苯并吡喃-4,4- 咪后的反应条件温和，仅需1当量的9，收率可达唑烷)-2-甲酸(7) - -水合物。7- -水合物在浓硫酸96%。催化下经正丙醇酯化生成(2S,4S)-6- 氟-2,3-二氢-改进后的1工艺总收率为17% (文献4):以22',5'-二氧螺(4H-1-苯并吡喃-4,4'- 咪唑烷)-2-甲计总收率12%)，更适宜工业化生产。1的合成路酸丙酯(8),最后用8经氨解得到1.线见图1.此外，文献[7]以(R)-1-甲基苄胺(9)为原料,FoyOy=°r1)NaHCO3_ MYa.orCH3- AIlCly2) HClCoOH i-PrOH重结晶稀盐酸KCN, (NH)2CO3COOH水重结晶CH3^ CO0Hla-NH- NHPrOH, H2SO4HN上oHN止o0个 COOHar CHyo^ CONH27- -水合物8CHO, NaBH4.NH295图11 的合成路线实验部分铝(310.0 g, 2.28 mol)和2(126.0 g, 1.00 mol)投料,(E)4-(5-氟-2-羟基苯基)-4-氧代-2-丁烯酸按文献(5]操作,得黄色晶体3(182.0g, 76%),(3)4s)mp 189~ 190心(文献“:收率80%，mp 189 ~用马来酸酐(112.0g，1.14 mol)、无水三氯化190 C).中国煤化工MHCNMH G .中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2011, 42(10)()-6-氟-3,4-二氢4-氧代-2H-1-苯并吡喃-(2S)-6-氟-3,4-二氢-4-氧代-2H-1.苯井吡2-甲酸(4)喃-2-甲酸(4a)将3(15.0g, 0.07 mol)研细后加至水(2.4L) 中将6(2.0g，4.7 mmol)加至沸水(10 ml)中，形成悬浮液，分次加入碳酸氢钠(6.3 g, 0.07 mol),缓慢加6 mol/L盐酸(2 m1)，溶液逐渐澄清。室温搅拌下加热回流5 h后冷却至室温，加浓盐酸(约搅拌析出晶体，于5 C放置过夜。过滤，滤饼用冰10 ml)调至pH 1.反应液经乙酸乙酯(100 mlx3)水(5ml)洗涤，得白色固体4a(0.9g, 92%)， mp提取，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后过滤，滤176 C，[a]D° +61.2*(c 1.0, MeOH)[文献“:收率液浓缩至干,剩余物经50%甲醇(约40ml)重结晶，83%，mp 176 C，[a]0 +61.4* (c 1.0, MeOH)]。得无色结晶4(13.0g, 90% ), mp161 ~ 162 C (文(2S,4S)-6-氟-2,3-二氢-2',5'二氧螺(4H-1-献4:收率92%，mp 163~ 164C )。苯并吡喃-4,4'. 咪唑烷)-2-甲酸(7) -水合物(R)-N-苄基小苯乙胺(5)将4a(2.0g，9.5 mmol)和碳酸铵(4.0 g, .将9(19.4 g, 0.16 mol)溶于甲苯(200 ml)中,41.1 mmol)溶于水(9 ml)中，室温搅拌30 min。搅拌下加入苯甲醛(16.9 g, 0.16 mol)，加热回流滴加氰化钾(78.3 mg, 12.0 mmol)的水溶液2 h,反应产生的水用甲苯带出。然后减压蒸除溶剂，(4ml)，于60~65 C搅拌5h。反应液冷却至5 C剩余无色液体溶于甲醇(250ml)中，冰浴条件下缓后滴加浓盐酸(5 ml)，再将反应液升温至55 ~慢加入30% (硼氢化钠分散在固体石蜡中的质量分65C，滴加浓盐酸(8ml)，最后升温至90~数)硼氢化钠粉末(6.2 g,0.16 mol)。室温搅拌2 h后，95乙搅拌3 h.反应液缓慢冷却至室温，析出白色加入20%盐酸(约50ml)调至pH1.减压蒸除甲醇，晶体，得(2S,4S)-、(2S,4R)- 构型的混合物(一水剩余物用乙酸乙酯(50 ml)洗涤，加40%氢氧化钠合物)。过滤，滤饼用水重结晶，得7的一水合物溶液(约20 ml)调至pH 12.用乙酸乙酯(100 mlx(1.76g, 66%)， mp 145~ 146 C，[a]3*+186*(c3)提取，合并有机层，经水(50 ml)洗涤后用无1.0, MeOH)[文献{4}收率63%，mp 146 C, [a]B°水硫酸镁千燥，过滤，滤液浓缩至千，得无色液体+194"(c 1.0, MeOH)]. ESI-MS (m/z): 281[M+1]*;5(32.1 g, 96.5% ), [a]20 +9.8*(c 1.0, CH,OH) [文'H NMR (DMSO-ds) 8: 2.11(dd, J=12.4 Hz, J=献":收率62%，[a]"0 +9.8" (c 1.0, CH,OH)]. 513.7 Hz, 1H), 2.54(dd,J=2.0 Hz, J2=13.7 Hz 1H),盐酸盐: mp 176 C (文献“": 178 C)。ESI-MS5.18(dd, J;=2.0 Hz, J:=12.4 Hz, 1H), 6.97(dd, J=(m/z): 212[M+1]*; 'H NMR (CDCl,)8: 1.79(d,2.9 Hz,J2=9.3 Hz, 1H), 6.99(dd, J;=4.6 Hz, Jz=J=6.83 Hz, 3H), 3.60(d, J=13.7 Hz, 1H), 3.87(d,8.6 Hz, 1H), 7.14(dd,J=2.9 Hz, J2=8.6 Hz, J=J=13.7 Hz, 1H), 4.04(q,J=6.83 Hz, 1H), 7.26~9.0 Hz, 1H), 8.35(br s, 1H), 11.01 (brs, lH), 13.3(brs,7.59 (m, 10H), 10.31 (br s, 1H)。1H); IR(KBr)v(cm^):3336, 1 787, 1 735, 1 718.(S)-6-氟-4-色满酮-2-甲酸(R)-N-苄基-1-苯乙胺盐(6)苯并吡喃4,4'-咪唑烷)-2-甲酸丙酯(8)将4(10.0g, 0.05 mol)加至异丙醇(20 m1)将7(1.0g, 3.57 mmol)溶于正丙醇(4 ml)中，超声至完全溶解。冰盐浴条件下滴加至干燥和甲苯(20ml)中，搅拌下加浓硫酸(25ul,的5(10.0g, 0.05 mol)中，搅拌1 h,析出大量固0.48 mmol),加热回流搅拌反应5 h,反应生成的体。过滤，滤饼经异丙醇重结晶2次，得无色针状.水用甲苯带除。加入乙酸乙酯(10 ml)和5%碳酸晶体6(4.6g, 46%)，mp 140 C，[a]20 +31.2* (c氢钠溶液(5 ml)，分层，有机层依次用水(5 ml)1.0, MeOH)[文献7?收率44%, mp 141 C，[a]2°和饱和氯化钠溶液(5 m1)洗涤。用无水硫酸镁干燥+33.6* (c 1.0, MeOH)].后过滤，滤液浓缩至干,剩余白色固体用甲醇-水中国煤化工MHCNMH G中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42 (10)(5 : 1)重结晶，得无色晶体8(1.0g, 97%), mp参考文献:197~ 198 C，[a]20 +165* (c 1.0, MeOH)[文献(4:[1] Obrosova IG, Maksimchyk Y, Pacher P, et al. Evaluation收率98%，mp 197~ 200 C，[a]20 +165*(c 1.0,of the aldose reductase inhibitor fidarestat on ischemia-reperfusion injury in rat retina [J]. Int J Mol Med, 2010,MeOH)].26(1): 135-142. .非达司他(1)[2] Asano T, Saito y, Kawakami M, et al. Fidarestat (SNK 860)，将8(1.0g，3.10 mmol)溶于甲醇(5 ml)中，a potent aldose reductase inhibitor, normalizes the elevated通入干燥氨气，室温搅拌4h后减压蒸除溶剂，sorbitol accumulation in erythrocytes of diabetic patients [J].剩余物经甲醇重结晶，得无色针状晶体1(0.8 g, .J Diabetes Complications, 2002, 16(2): 133-138.92% ), mp290~ 300 C，[a]30 +169*(c 1.0,[3] Zotova EG, Christ GJ, Zhao WX, et al. Effects of fidarestat,MeOH)[文献4):收率92%，mp 293~ 298 C,an aldose reductase inhibitor, on nerve conduction velocity[a]2°0 +168*(c 1.0, MeOH)].纯度99% [HPLC归and bladder function in streptozotocin-treated female rats [J].一化法:色谱柱Agilent Zorbax Eclipse XDB C18J Diabetes Complications, 2007, 21 (3): 187-195.柱(4.6 mmx150 mm, 5 μm);流动相三乙胺溶液[4] Yamagucbi Y, Miura K, Usui T, et al. Synthesis and aldose(pH 8.0)-甲醇(72 : 28); 检测波长200 nm;流速reductase inbibitory activity of 2-substituted-6-fluor0-2,3-dihydrospiro[4H-1-benzopyran-4,4-imidazolidine] -2',5'-1 m/min;柱温30 C ]。ESI-MS (m/z) : 280 [M+1];diones [J]. Arzneimitelforschung, 1994, 44(3): 344-348.'H NMR (DMSO-d,)8: 2.05(dd, J-12.7 Hz, J2=[5]周艳丽 ,刘站柱.非达司他的合成[].中国医药工业杂志,3.7 Hz, 1H), 2.45(dd,J= 2.4 Hz, J2=13.7 Hz, 1H),2005, 36(12): 725-727.5.04 (dd, J=2.4 Hz, J=12.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=6]曹瑞强,汪燕翔,何维英,等.醛糖还原酶抑制剂非达司他2.9 Hz, J,z=9.3 Hz, 1H), 7.00(dd, J.=4.4 Hz,J=8.8 Hz,的合成[J].中国新药杂志, 2006, 15(6):451-454.1H), 7.15(dt, J=2.9 Hz, Jz=8.8 Hz, 1H), 7.44(br s,7] Kurono M, Kondo Y, Unno R, et al. Process for the1H), 7.68 (brs, 1H), 8.34(br s, 1H), 10.97(brs, 1H);preparation of optically active 4-0xochroman-2-carboxylicIR(KBr)v(cm^ ):3504, 3388, 1778,1 727, 1 684。acid dericatives: EP, 0488047 [P]. 1992-06-03.致谢:西华大学重点科研基金项目(Z1020519)[8]杨谨成,钱 珊,吴勇,等. (R)-N-苄基-1-苯乙胺的合成资助。工艺研究[0].化学试剂, 2008,0 30(3): 2292?广告索引封面:上海 卡乐康包衣技术有限公司彩插6:浙江超微细化工有限公司封二:3M中国有限公司彩插7:《中国医药工业杂志》征订封三:中国医药保健品进出口商会彩插8:.上海 贝凯生物化工设备有限公司封底:温州小伦包衣技术有限公司插1:天津市天大天发科技有限公司彩插1:盈创德固赛(中国)投资有限公司插2:天津海益达科技有限公司彩插2:第四届创新药物与制药工艺研讨会插3:上海一品颜料有限公司彩插3:江苏乐科热力科技有限公司插4:上海科导超声仪器有限公司.彩插4:万通(苏州)定量阀系统有限公司插5:中国医药数字图书馆彩插5:上海东华高压均质机厂雷6:山东鲁抗立科药物化学有限公司中国煤化工MHCNMH G