马来酰亚胺基聚乙二醇单甲醚的合成研究

科技论坛马来酰亚胺基聚乙二醇单甲醚的合成研究马瑞蓬(哈药集团制药总厂，黑龙江哈尔滨150000)摘要:蛋白质多肽类药物具有生理活性强 疗效高、降解代谢途径多样等特点,但溶解度低、稳定性差、半衰期短、存在免疫原性等缺陷。聚乙二醇修饰可以很好地解决蛋白质多肽类药物的缺陷,本文对马来酰亚胺基聚乙二醇单甲醚的合成工艺进行研究。该工艺操作简单、收率高,适合大生产。关键词:马来酰亚胺基聚乙二醇单甲醚;合成;研究多肽和蛋白质类药物指用于预防、治疗和诊断的多肽和蛋白质类在八十八到九十摄氏度),用旋转薄膜蒸发仪回收有机溶剂,近干时取物质生物药物。多肽是a -氨基酸以肽链连接在一-起而形成的化合物。出干燥。 将干燥物溶于三十毫升乙酸酐中,加入- -克无水乙酸钠,搅拌多肽是蛋白质水解的中间产物,大分子蛋白质水解会生成多肽。多肽和反应五 十分钟(温度控制在九十八到- -百摄氏度),过滤,向滤液中加入蛋白质类生物药物可分为:核酸及其降解物和衍生物类药物、糖类药两倍体积的蒸馏水， 通过AB8大孔树脂。先用两倍柱体积水洗脱,弃去物氨基酸及其衍生物类药物、多肽和蛋白质类药物、酶和辅酶类药物、洗脱液 ,再用八倍柱体积的60%Z醇洗脱。采用旋转薄膜蒸发仪回收乙脂类药物等。蛋白质多肽类药物具有生理活性强疗效高、相对分子质醇。 用CH2Cl2萃取浓缩液三次。分离CHCl2层用氯化钠溶液洗三次,减量大.易在体内酶解、降解代谢途径多样等特点,但溶解度低稳定性压干燥得到淡褐色固体两克。差半衰期短存在免疫原性等缺陷一。聚乙二醇修饰可以很好地解决3讨论蛋白质多肽类药物的溶解度低、稳定性差.半衰期短等缺陷。聚乙二醇在马来酰亚胺基聚乙二醇单甲醚的合成中，本实验采用多次纯化无毒、无刺激性,具有良好的水溶性,并与许多有机物组份有良好的相获得 了较高的纯度。有文献报道采用活性炭纯化,其纯度低于本实验。溶性。聚乙二醇广泛应用于化妆品制药、金属加工及食品加工等行业。采用本方法连续合成三次,均获得较高收率 ,证明本工艺比较稳定。在对蛋白质多肽类药物巯基定点修饰中,使用较多的活化PEG是马来参考文献酰亚胺基聚乙二醇单甲醚1219。本文对马来酰亚胺基聚乙二醇单甲醚的[]王孝杰,孙建平 ,李效东,刘克良氨基化单甲氧基聚乙二醇的合成研合成工艺进行研究。究[J]精细化工中间体,2006(1).1材料与仪器[2]王良友,刘克良.多肽和蛋白质的聚乙二醇化修饰方法[J]有机化学，1.1试剂。单甲氧基聚乙二醇(上海福升商贸有限公司)、邻苯二 二甲2003(11).酰亚胺钾盐(苏州市南庄日用化工有限公司)、二氯甲烷(聊城众旺化工[3]路娟, 刘清飞,罗国安,王义明.药物的聚乙二醇修饰研究进展[I.有机原料有限公司)、马来酸酐(广州市悦欣化工有限公司).三乙胺(苏州市化学 , 2009(8).南庄日用化工有限公司)、无水乙醇珠海市信德化玻有限公司)、水合[4姜和, 龚梦嘉.长效多肽药物化学修饰的研究进展[川重庆理工大学学肼(江苏省江都市天涯化工有限公司)、二氧六环(广州市悦欣化工有限报( 自然科学),2012(4).公司)、对甲苯磺酰氯(上海森斐化学品有限公司) .乙醚(深圳市宏远强[5] 郑普生.聚乙二醇中纳米硫的自组装和表面改性及其抗菌性能研究科技有限公司).N,N一二甲基甲酰胺(上海猎全化工贸易有限公司)、D.广 州:暨南大学,2011.乙酸酐(济南世纪通达化工有限公司).无水乙酸钠(济南市云翔化工责[6]芦 玲慧.生物相容性金纳米探针的制备与表征[D].长沙:湖南大学,任有限公司)。2011.1.2仪器。SCQ- -8201B全不锈钢数控加热超声波清洗器(上海声彦[7]廉洁 聚乙二醇对超氧化物歧化酶修饰技术及产物研究[D]重庆:重庆超声仪器有限公司);TG16MW小型台式高速离心机湖南赫西离心机仪大学 ,2006.器有限公司);EPED-D系列超纯水器(南 京易普易达科技发展有限公[8]季波 ,徐滢波，赵树进聚乙二醇修饰超氧化物歧化酶及其稳定性研究司);HJ-4多头磁力加热搅拌器(常州国华电器有限公司);LVC600防腐[J]广 州医学院学报,2002(3).蚀隔膜真空泵(盛世中方(北京)生物科技有限公司);RE- 52AA旋转蒸[9]肖 连生,郑楠聚乙二醇400在口服软胶囊剂中的应用研究[].天津药发仪(东莞康润仪器设备有限公司);LAUDA校准专用恒温浴槽(劳达贸学 , 196.3;33.易(上海)有限公司);英国艾德姆PWC分析天平艾德姆衡器(武汉)有限[10]张 光杰药用辅料应用技术[M].北京:中国医药科技出版社, 1991.69.公司);JULABO高精度温度计校准槽(优莱博技术(北京)有限公司); [11]周文孝聚乙二醇在剂型优化中的 应用I]中国药学杂志,1995, 30Temp 300双通道热电偶式温度计(塞默飞世尔科技水质分析仪器); (12):713-714.LC-100(梯度)数字化电脑智能控制高效液相色谱仪(上海伍丰科学仪器[12IVALLERI M, MURA PMAESTRELLI Fet alLDevelopment and e-有限公司)。valuation of glyburide fast dissolving tablets using solid dispersion2合成techniquef[].Drug Dev Ind Pharm.2004, 30(5);525- -34.2.1 mPE s的制备:精密称取IRmPEGsooo-0H五克,置于二百毫[13]崔福德药 剂学[M].北京中国医药科技出版社2002.440,584.升三角瓶中,加入二十毫升CHCl2,再加入零点八五的三乙胺和-一点一[141罗 明生药剂辅料大全[M.成都:四川科学技术出版社1993.763.四克的对甲苯磺酰氯,常温下搅拌二十小时。反应结束后依次用百分[I5HARRINGTON K J, MOHAMMADTAGHI s, USTER PS, et al.之零点-柠檬酸钠溶液饱和氯化钠溶液洗两次。用薄膜旋转蒸发仪减Elfective targeting of solid tumors in patients with locally advanced压除去溶剂,再用无水乙醚溶解,过滤将滤渣减压干燥,得产品4.72 cancers by radiolabeled pegylated liposones D.Clin Cancer Res,克。2001,7:243.2.2 mPEG的合成:将四点五克mPEG5000-OTs溶于十五毫升N，[16JOHNSTON E, CRAWFORD J, BLACKWELL S, et al. Random-N-二甲基甲酰胺中,加入一克邻苯二甲酰亚胺钾盐,- -百- -十五摄氏ized, dose- escalation study of SD/01 compared with daily filgrastim度氮气下保护反应五小时。减压回收有机溶剂,将残渣用三十五毫升无inpatients receiving chemotherapy[J Clin Oncol, 2000,18:2522.水乙醇溶解,加三点五毫升水合肼搅拌下九十度反应五小时。减压回[17]郑俊民.药 用辅料手册M.北京:化学工业出版社,2004.523.收有机溶剂。将浓缩液通过大孔树脂,用先用两倍柱体积水洗脱,弃去[18]AnonymousTopicaL PEG in_ hurm, aintments.FDA Drug Bull,洗脱液,再用八倍柱体积的CH2Cl2洗脱。用饱和食盐水溶液洗涤滤液1982,12:25- -26.中国煤化工三次,用旋转薄膜蒸发仪回收有机溶剂,残渣用无水乙醚洗涤,得白色[19HU Yong xiangMHCNMH Gnces of PEG modi-粉末状固体.减压干燥。fied drugs [J].Chinese Jourman or Diocinemica r narmaceutics, 2004,252.3mPEG- MAL的合成:取三克mPEG5000- NH2溶解于三十毫升(6):369.二氧六环中,加入零点二四克马来酸酐搅拌下反应三十分钟(温度控制