VE聚乙二醇琥珀酸酯的研究进展

食品科技SCIENCE ARG TECIHNOLoGr■绳品漆加剂Vp聚乙二醇琥❷酸酯的研究进展王艳，伍林，陈静，秦晓蓉，易德莲(武汉科技大学应用化学研究所,武汉430081)摘要: Vg聚乙二醇琥珀酸酯(TPCGS)是由VE琥珀酸酯与聚乙二醇酯化反应而得，它既含有V;亲脂基团,又含有聚乙二醇长链的亲水基团，是一种非离子型表面活性剂。可用作增溶剂、乳化剂、吸收增强剂、水溶性Vg的原料等,以提高药物的生物利用度、提高水溶性差的药物的溶解性和作为药物释放系统、抗癌药的载体等。还介绍了TPGS的国内外合成及检测方法，我们合成的粗产品采用薄层色谱定性检测。关键词: Vp聚乙二醇琥珀酸酯; Vg琥珀酸酯;应用;合成方法中图分类号: TS201.2 .文献标识码: A .文章编号: 1005- 9989(2006)10-0159. -03Research on the tocopherol polyethylene glycol succinateWANG Yan, wU Lin, CHEN Jing, QIN Xiao- -rong, YI De lin(Applied Chemistry Research Institute, Wuhan University of Scienceand Technology, Wuhan 430081)Abstract:Tocopherol Polyethylene Glycol Succinate is prepared by the esterification of the acid group of d-a-tocopheryI succinate by polyethylene glycol. Its chemical structure contains both a lipophilici and a hydrophilicmoiely, making it similar to a non-oin surtace- active agent. TPGS can be used as a solublizer, an emulsifier,an absorption enhancer and a water- -soluble source of vitamin E. TPGS can enhance the biavailability ofdrugs, improve the solubility of the poor water soluble drugs，use as a vehicle of drug delivery systems andanticancer drugs. The item introduces the synthesis and analysis methods in aboard. The crude products of oursynthesis can be analysed by TLC.Key words: tocopherol polyethylene glycol succinate(TPGS); vitamin E succinate(VES); application; synthesis收稿日期: 2006-06-14作者简介:王艳(1980-), 女，硕士研究生，主要从事Vg衍生物合成的研究工作。件及优化[],化学工业与工程205.();:36-39[6]张竞.双乙酸钠合的制备 与应用[J].化学推进剂与高分子4] 徐卡秋.双乙酸钠的合成研究[J]食品科技20.(10);34-材料200.1);.21-2436中国煤化工小上海氯碱化工，[5] 沈勇根上官新展,蒋艳,等,双乙酸钠在食品防腐保鲜中的应用现状与前景[].江西农业大学学报2003.25();: [8] 田YHCNMHG研究[]食品科技，747-7512004.(5):37-39(N10 000食品科技食品渌加剂■ro0o SCIENCEANO TECHOLOOYV:聚乙二醇琥珀酸酯(Tocopherol Polyethylene束浓度,较大的比表面积，是一种性质优良的乳化Glycol Succinate, TPGS)是 由V:琥珀酸单酯(Vitamin E剂。它能够乳化范围较宽的水油不混溶体系。TPGSSuccinate， VES) 与聚乙二醇(Polyethylene Glycol, PE可与脂溶性药物混熔,能被水乳化。G)发生酯化反应而得到。从结构上看,它既含有VE亲Collno等7研究了TPGS中所含的PEG的链长对P-脂基团，又含有聚乙二醇长链的亲水基团,而具有表糖蛋白(P-gp)抑制剂的影响，结果表明TPGS 1000比面活性剂的性质。TPGS又 被称为水溶性Vg，目前研TPGS 200/238/40010010002000/000/000/000究较多的是TPCS1000。TPCS1000是由 VES和分子量的同系物具有更好的P- eg阻断能力。为1000的PEG发生酯化反应而成的。它类似于HLB为1.2 TPGS的应用13.2的表面活性剂，可作为增溶剂、乳化剂、吸收增TPCS可以提高药物的生物利用度。抗癌新药紫杉强剂、可塑剂121脂溶性药物的载体。由于其水溶性醇的吸收和渗透性较差，加入TPGS后紫杉醇的溶解性和渗透性的增强，可减少肠道的新陈代谢，显著地和渗透性大大增强，从而提高了其生物利用度。Dinta提高V[的口服药效率凹。目前，TPGS1000已被广泛man等18认为TPCS提高药物生物利用度是由于TPGS地应用于制药、营养品添加剂、化妆品等领域。具有更好的阻断P- -gp,从而提高了药物的渗透性。TPGS的溶解性很好，可用于制备药物固体分散1 TPGS的性质 与应用剂、自乳化释药系统、自微乳化释药系统、喷雾干1.1 TPGS的性质燥剂等。Shin等191将TPCS作 乳化剂制成改性的利尿TPGS的化学结构式见图1。磺胺-TPGS固体分散剂，经溶解性测试、红外、X術COO(CH,CH2O)nH射和热分析表明该药剂的溶解性和分散性显著增强。TPGS可以作为水溶性较差的药物的载体，以提CH)hCH,高药物的溶解性。Yu等I0发现, TPGS能够增强水溶CH, CH性较差的HIV蛋白酶抑制剂amprenavir的溶解性，使HCCH每剂药物中amprenavir的量减少了48倍。台北医科大学"研究了TPCS对雌二醇溶解性的影响。TPCS作表图1 TPCS的结构， n为PEC的聚合度面活性剂用于雌二醇，由于TPGS的增溶作用，可使.TPCS1000含有聚合度为23的PEC,它是-种分雌二醇的溶解性和皮肤渗透性得到增强，且对皮肤子量为1513、白色到浅棕色的蜡状固体，以a-生育不会造成影响;随TPGS的浓度增加，雌二醇的渗透酚计它的Vg含量不少于260~300mg/g,生物活性约为性也增强。387-4471U/g，熔点37~41C,能与水混溶，旋光度不2 TPGS1000的合成超过+24o, HLB值约为13,在空气中能稳定存在。TPGS是热稳定的物质，在10C/min的加热速率下TPGS 1000是由VES与PEG1000发生酯化反应而从0C加热到300C时, TPCS在 199.9C时发生氧化性得。目前, TPGS 1000的合成方法有:热降解，212C时发生非氧化性热降解。较高的热降Zhang yuehua等I2将VES和PEG1000溶于三氯甲烷解温度表明TPCS热稳定性很好，可广泛地应用于药中，在N, N' -二环已基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基物、化妆品、食品中心。吡啶(DMAP)存在的条件下，室温反应20h而得。然TPCS在营养补充剂存在氧气、热、光或氧化剂后，将混合液用布氏漏斗过滤除去沉淀，再将滤液等条件下不会发生降解。采用DSC检测TPGS在空气减压蒸馏，所得残留物溶于一定量的按- -定比例配中的热稳定性,结果显示TPCS加热到125C时可稳定制的乙酸乙酯和正己烷溶液，进-步沉淀除去二环1h。还发现，TPGS在热介质、冷介质及冷热循环条己基脲;滤液减压蒸馏，残留物再用正己烷/二乙醚件下仍然稳定，没有降解现象，但TPGS在碱性条件混合液(体积比为5:1)洗涤3次、真空干燥得油状的下不稳定四。TPCS产物。将熔融的TPGS注人60~90C的水中，当TPGSCollnot等I将VES溶于二氯甲烷中，加人PEG1000质量分数20%以内时，TPGS能够迅速地吸收部1000中国煤化工IDCC，密封反应分水，形成可溶的凝胶颗粒;继续搅拌2h可形成完全体系+过滤，滤液减压可溶的凝胶。蒸馏MHCNMHG通过制备HPLC似相付H1阳oT11TPGS是一种两性分子结构,具有较低的临界胶(Dynamax Microsorb C18，250mm x41.1mm x8μm)60160070-2000食品科技。rEeawuor■ 食品添加剂埃)，流动相采用A甲醇/乙腈25/75(v/v); B正丙醇/乙[2] Mu L FengS s. A Novel Contolled Release Formulation腈25/75(v/v); C正丙醇，进行梯度洗脱，洗脱条件为:for Anticancer Drug Pacliaxel (Taxol?): PLCA Nanoparti-A 24min, B 6min, C 12min,流速为80ml/min。cles Containing Vitamin E TPGS[J]. Control Release2003,类似的反应有邓意辉等I合成的聚乙二醇单甲醚86:33-483] Sokol R J, Butler N, Simon C, et al. Mulicenter trial of d-胆固醇琥珀酸酯。采用胆固醇半琥珀酸酯，在二氯a -tocopherol Polyethylene Glycol 1000 Succinate fo亚砜、无水二氯甲烷中回流反应5h后,加入聚乙二醇Treatment of Vitamin E Deficiency in Children with单甲醚继续回流反应5h,回收溶媒，即得产物。张海Chronie Cholestasis[I. Gastonerolog,1993,104:1727-清叫采用PEG和氰基乙酸溶于二氯甲烷, DCC作为吸1735水剂，DMAP作为酯化催化剂，将反应混合物微波加[4] Eastman Vitamin E TPGS NF Applications and Properties.热5min,再经过分离得到PEG支载的氰基乙酸酯;此Publication PCI- 102B, 2005, 8反应中PEG的两个羟基均参加了反应。] Michael A R, James W M. Inluence of Viamin E TPGS3 TPGS的检测方法叼on the Properties of Hydrophilie Films Produced by Hot-melt Extrusion[J]. Intemational Jounal of Pharmaceutices,HPLC检测条件: C8 柱4.6mmx150mmx5μm;流2000, 7, 20, 202:63-70动相A乙腈/异丙醇50/50(v/v)、B去离子水;梯度洗脱[6] Eastman Vitamin E TPGS (d-Alpha -Tocopheryl Polyethy-步骤1:由60% A变为100%A，洗脱时间40min;步骤lene Glycol -1000 Succinate)， For Nutritional Supple-2: 100%A, 洗脱时间10min;步骤3: 100%A变 为ments, Food and Beverage, Personal Care, and Pharma-60%A,洗脱时间1min;流动相流速1.0mL/min;紫ceutical Applications.外检测器，280nm; 进样量20μL。7] Collnot E M, Baldes C, Wempe M F. Infuence of ViaminE TPGS Polyethylene glyco) Chain Length on Apical ES-DSC检测条件: 4.8g TPGS置于40千分尺的盘中、Aux Transporters in Caco-2 Cell Monolayrs[J] Joural of密封。加热和冷循环设定为: -140C-85C，升温速Controlled Relese2006,11:35- 40率为: 20C/min; 采用30mL/min的液氮冷却，从15C[8] Dintaman J M, Silverman J A. Inhibition of P-glycoprotein冷却到-130C，-130C保持 10min;接着加热到75C，by d-alpha -Tocopheryl Palyethylene Glycol 1000 Sucei-保持lmin;再冷却到-130C,保持10min。第二个循nate(TPCS)[J]. Phar Res,199,16(10);1550-1556环是从-130C加热到759C。所有的加热和冷却速率均9] Shin s C, Kin J. Physicochemical Characlerization of Solid为20C/min。TPGS的熔点是由检测过程中突然出现热Dispersion of Furosemide with TPGS [J] International吸收变化的温度确定的。Journal of pharmaceutics,2003,251:79-84我们对上述报道的液相检测条件进行试验，不[10] YuL, Bridgers A, Pli 1, et al. Vitamin E TPGS In-能到达预期的分离效果，所以TPGS的定量检测方法creases Absorption Flux of an HIV Protease Inibitor by还需进-步的摸索。我们采用薄层色谱法，摸索了Enhancing its Solubility and Permeability[J]. Pharmn Res,一系列的展开剂发现甲醇、正已烷、乙腈分离效果。999,1612);1812-1817[11] MingTS, Shin Y C, Ling C C, et al. Infuence of Micelle4结束语Solubilization by Tocopheryl Polyethylene Glycol Succei-国外,已对TPCS的功效及应用进行了广泛而深入nate (TPCS) on Solubility Enhancement and PercutaneousPenetration of Estradiol[J]. Joumal of Cotolled Release,的研究;国内TPGS的合 成及应用研究仍是空白。我们2003,88(3):3555 -368采用DMAP为催化剂、DCC为减水剂，VES和PEG1000[12] Zhang yuehua, Lal Manjari, Palepu Nagesh. Tocopheryl常温反应20h得到反应混合物;然后减压过滤、减压蒸Derivatives(P]. US:20030149099,2003-08 -07馏、冰乙醚洗涤过滤等方法，得到TPGS产品,该产品.[13] 邓意辉,李焕秋,顾学裘.聚乙二醇单甲醚胆固醇琥珀酸经红外检测，所得与文献报道的主要官能团相吻合。酯衍生物的合成及其制剂[PI 沈阳药科大学,TPGS的合成及检测条件仍需进一步优化。CN1311189A参考文献:[14] 张海清.聚乙二醇作为可溶性聚合物载体在有机合成!1] Mu L, Feng sS. Viamin E TPGS Used as Emulsifer in中国煤化工、the Solvent Evaporation/Extraction Technique for Fabrica-[15]I Polyethyene Glycoltion of Polymeric Nanospheres for Controlled Release ofMHCN M H Crepaing TPCS Ati-Paclitaxel (Taxo)[J]. Control Release,2002,80:129 -144cles[P]. US:20050163828,2005-07-28区20061