叶酸的合成

中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2014, 45(6)●511●叶酸的合成陈文华(常州工程职业技术学院制药与生物工程技术系，江苏常州213164)摘要:用1,1,3- 三氯丙酮、N-(4- 氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应制得叶酸粗品，再经酸析、碱精制得纯品。制备叶酸粗品所得母液经减压蒸馏处理可得含1,1,3- 三氯丙酮的水溶液，能循环套用10次以上，平均收率65.2%，含量97.8% ~ 98.6%。关键词:叶酸;贫血;营养剂;合成中图分类号: R977.2"9文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2014)06-0511-02Synthesis of Folic AcidCHEN Wenhua(Dept. of Pharmaceutical and Biotechnology, Changzhou Vocation College of Engineering and Technologs, Changzhou 213164)ABSTRACT: Folic acid was synthesized by reaction from 1,1 ,3-trichloropropan-2-one, N- (4-aminobenzoyl)-L-glutamic acid and 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine sulfate to afford the crude product, followed by acid precipitationand alkali refining. The mother liquor obtained in the preparation of the crude folic acid was vacuum distillated to afford1,1,3-trichloropropan-2-one solution, and the recovered solution could be recycled and used for more than 10 times withthe average yield of 65.2% and purities of 97.8% . 98.6% .Key Words: folic acid; anemia; nutriceutical; synthesis叶酸(folic acid, 1) 又称维生素M，可作为抗献用树脂处理制备1粗品时的滤液废水，但树脂处贫血类添加剂，用于防治贫血、食欲不振和发育理和吸附脱附再生的成本非常高，不适合工业化生迟缓等疾病“"。1主要有以下3种合成方法:①由产[4。本研究参考相关文献[1,46)，制备1粗品时的2,3-二溴丙醛与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐滤液废水经减压蒸馏处理，回收得到含2的水溶液，(3)、N-(4- 氨基苯甲酰)-L-谷氨酸(4)在乙酸1乙可用作制备 1粗品时的投料水和一部分2原料，既酸钠缓冲液中反应得1粗品，经成镁盐、酸化得1提高2的利用率，又解决了废水问题，且可连续套纯品，总收率36.9%，2,3- 二溴丙醛价格高、不易用。为减少每次产生废水量和减压蒸馏时的热能消制取，且含有害溴元素，已被淘汰(2);②由1,1,3,3-耗，在原有工艺基础上将反应物浓度提高1倍，以四甲氧基-2-丙醇与4反应生成亚胺，与3反应后4计总收率约65.2%。方法环保、绿色、适合工业精制得1,总收率65%，1,1,3,3- 四甲氧基-2-丙醇化生产。1的反应式见图1。价格高、不易制取，无法实现工业化生产(3];③实验部分由1,1,3-三氯丙酮(2)依次与4、3反应后精制得叶酸(1)1，总收率约50%，此法已工业化应用，但收率低，新鲜2水溶液生产1吨1约产生200吨废水，环境污染严重。文将2(购自常州长益化工有限公司，含量60%,300 g)加到水(1.45 L)中，室温搅拌1 h后静置收稿日期: 2013-12-13作者简介:陈文华(1963-), 男，教授，从事医药中间体、原料药0.5h,分层,分去”下层有机相(83g),作“三废”处理。的合成及教学。水相(1 665g)即为新鲜2 _水k溶滴「FID显示2含Tel: 013961231271量73%，中国煤化工9%)]，密度E-mail: whchen@email.czie.netYHCNMHG,512●中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2014, 45(6)OF_NH2CI.CHCCH2CI.H.SO.+HN-《》-CNHCHCOOH-CH-NH-CNHCHCOOH2CH,CH2COOHCHCH,COOHIN-图11 的合成路线Fig.1 Synthetic Route of 11.05 g/ml。滤液于78~ 80 C加入盐酸(1 : 1) 调至pH2.5~3,1粗品的制备保温10 min,抽滤，滤饼用水洗至中性，烘干得向四颈瓶中加入自来水(1 L)、如上所得2的1纯品(17.2g，以4计收率64.9%)，含量98.2%水溶液(280g，0.168 mol),搅拌混匀。加热至(HPLC法)，符合美国药典(USP)32版标准(含35 C,搅拌下加入焦亚硫酸钠(8.6g)，溶解后分量97%~ 102% )。批加入4(购自河北圣耀化工有限公司，含量99%，附:制备1粗品时的母液回收利用16g, 0.06 mol), 38 ~ 40 C反应0.5h。加入3(购将制备1粗品时的母液于-0.85 MPa、内温不自台州市知青化工有限公司，含量98%，18g,高于70C条件下减压蒸馏，约蒸出总量的88%。0.075 mol)，搅拌0.5h,于38 ~ 40 "C滴加10%碳蒸出液为含2水溶液(FID显示2含量56%，总氯酸钠溶液维持pH 3~ 3.5(尽量控制在pH≤3)，量1.2% )。直至pH 3.5不变为止，大约需4h。保温1 h后，在反应瓶中加入如上所得含2水溶液(1 L)和将反应液冷却到32 C以下，抽滤，滤液可处理后新鲜2水溶液(200g)，按上述“1粗品的制备”操回收套用。滤饼用水(40 m1)洗涤，抽干，得1粗作，得1粗品(约99g湿品)，含量72.3% (HPLC品(101 g),含量73% [HPLC归- -化法:色谱柱法)。再经酸提、碱精制，得1纯品(17.3g,以4C18柱(4.6 mmx250 mm，5 μm);流动相0.3%磷计收率65.3%)，含量98.4% (HPLC法)，符合酸二氢钠溶液: 25%四丁基氢氧化铵甲醇溶液:USP 32版标准。3mol/L磷酸:甲醇(650:12:7:240);检测母液连续回收套用10次，1纯品平均收率波长280 nm;流速1 ml/min;下同]，不用烘干，65.2%,含量97.8%~98.6%,均符合USP32版标准。直接用于下步酸提。酸提参考文献:将1粗品(101 g)投入三颈瓶中，一次性加入[1] 杨玉柱，王储炎,焦必宁.叶酸的研究进展[J].农产品加35 C的35%硫酸(122g)，搅拌溶解，约10min后工:学刊(下), 2006, 64(5): 31-35.析出淡黄色固体，再在34~ 35 C搅拌1 h，倒入2] 章思规.实用精细化学品手册[M].北京:化学工业出版社，1996: 1372.30~ 35 C水(600 m1)中，34~35 C搅拌0.5 h,抽滤，滤饼用水洗涤后抽干，得1酸提物(约40 g3] 郑连义，康怀萍,刘红梅.叶酸的合成[J].中国新药杂志,2001, 10(12): 921-922.湿品)。4] 马朝华,李海霞，王二虎,等.- -无水排放的生产方法:中碱精制国, 101323614 [P]. 2008-12-17.在三颈瓶中加入去离子水(750 ml)，加热到5] 李树新,潘福星.饲料添加剂叶酸生产新工艺[].河北工80 C，加入.上述酸提物(约40 g湿品)搅匀，在业科技, 2010, 27(5): 309-310.78 ~ 80 C加入10%氢氧化钠溶液调至pH8 ~ 8.5,[6] 潘福星,马风霞,张磊，等，一种叶酸的制备方法:中国，全溶后加入活性炭(0.4 g)。保温脱色0.5 h,抽滤，101182323 [P]. 2010-06-16.中国煤化工YHCNMH G