阿雷地平的合成

●.6●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(1)阿雷地平的合成李.玲，罗振福，丁一(天津药物研究院，天津300193)摘要:丙炔醇和乙二醇经加成后与双乙烯酮反应得乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯，再经胺化、与2-<(2-硝基 亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯缩合、水解得抗高血压药阿雷地平，总收率约为34%。关键词:阿雷地平:抗高血压药;钙拮抗剂;合成中團分类号: R972*.4文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (00801-000603Synthesis of AranidipineLI Ling, LUO Zhen-fu, DING Yi(Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193)ABSTRACT: Aranidipine was synthesized by the addition of propynol and ethylene glycol followed by reactionwith ketene dimer to give 2,2-ethylenedioxypropyl acetoacetate, which was subjected to amination, condensation with2- (2-nitrobenzylidene) -3-oxobutyric acid methyl ester and then hydrolysis with an overall yield of about 34%.Key Words: aranidipine; antihypertensive; calcium antagonist; synthesis阿雷地平(aranidipine, 1)， 化学名为1,4-二炎以及恶性肾硬化的发生率D。氢-2,6-二甲基-4- (2-硝基苯基) -3,5-吡啶二羧酸甲基本研究参考文献B.4，用丙炔醇和乙二醇加成得2-氧代丙基酯，是日本Maruko Seiyaku公司研发的2,2-亚乙二氧基丙醇(2)，2和双乙烯酮加成开环得强效、长效钙拮抗剂，1996年首 次在日本上市”。乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯(3)，3经氨气胺化得3-本品兼有L型和T型钙通道阻滞作用，还有开放钾氨基-2-丁烯酸2,2-亚乙二氧基丙酯(4)，4与2-(2-硝通道的作用。临床对原发性高血压有较好的疗效，基亚苄基) -3~氧代丁酸甲酯经缩合、水解得1 (图1),能降低外周血管阻力，增强射血功能。此外，1还并进行了工艺改进。2的制备文献未有详细报道，能降低脑卒中、心脏纤维化、增生性纤维样小动脉参考类似反应f)采用三氟化硼催化的收率为60%,本研究改用对甲苯磺酸，收率提高至84%60,7]。制收稿日期: 207-07-11作者简介:李玲(1974), 女，助理研究员，从事药物合成的研备3时，参照文献)采用氢化钠催化收率为70%，改用三乙胺催化，50~60C无溶剂反应，产物无Tel; 02-2300604E-mail: syilig@sina .com需纯化立即可直接进行下步反应8]。制备4时，按Chem Soc Jpn, 1972, 45(8): 2603-2607.43(5): 797-917.8] 杨贯羽，宋延林,嵇耀武,等. 1,4-二氢吡啶类化合物的合[10]鲍春和, 陈子明,杜玉民尼莫地平合成工艺的改进[J].中成[J].郑州大学学报(自然科学版), 1996, 28(2): 86-89.国医药工业杂志, 1996, 7(7): 295-296.9] Kobayashi T, Inoue T, Kita z. 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Chem Pharm Bull(Tokyo), 1995,四达到工业宋心，199L, 6J(1/: 0-火中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008, 39(1)OHH2C- -0- OH0、, oo。HOCH2C=CHH2CCH2OHHzCX CH2OCOCH2COCH,O2NCOCHgNHz0。CH=CCOOCH3HzCX CH20COCH=CCH,NH2021HCICHz0OC,COOCH2CHg0OC,COOCH2COCH3CH3CH;H;C NH51图1 1的合成路线文献')通氨后即停止反应，发现有部分原料未被胺烷(300ml)，依次用饱和碳酸钠溶液(100m1)和水化，继续密闭24h后反应完全;发现4在甲醇中可结(100m1)洗涤，无水硫酸钠千燥，过滤，滤液蒸除晶，革除了文献”的蒸馏操作。4与2-(2-硝基亚苄溶剂，得淡黄色液体3,直接用于下步反应。基)-3-氧代丁酸甲酯缩合得到的5无需分离，加盐3-氨基-2-丁烯酸2,2-亚乙二氧基丙酯(4)酸水解即得1，简化了操作。改进后的工艺总收率如.上所得3中加入甲醇(500ml)，冷却至0C,为33.5% (以丙炔醇计) (文献34: 16.9%)。搅拌下通氨3h。停止通气，密闭反应瓶，同温继续实验部分搅拌24h，反应毕减压蒸出甲醇(约400ml),剩余物冷冻析晶，过滤，滤饼室温减压干燥，得白色结晶2,2-亚乙二氧基丙醇(2)乙二醇(310g, 5.0mol)、 氧化汞(7.0g,4(189.5g, 62.9%， 以2计), mp 62~64C (文献[5]:0.03mol)和对甲苯磺酸(1.8g, 0.01mol) 混匀，升温收率58.8%，bp 120C/5mmHg)阿雷地平(1)至30C搅拌滴加丙炔醇(280g, 5.0mol), 滴毕同温2- (2-硝基亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯(按文献[4]反应3h,过滤，滤液减压蒸馏收集77~80'C/0.8kPa馏分，得无色液体2(496.8g, 84.2%)， 直接用于下自制，74.7g, 0.3mol) 和4(60.3g, 0.3mol)溶于乙醇(120ml)，避光回流5h。加入10%盐酸(20ml)步反应。后继续回流2h，减压蒸去溶剂，剩余物中加入乙乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯(3)2(177.0g，1.5mol) 和三乙胺(10ml, 0.07mol)醇(60ml)，搅拌析晶，过滤，滤饼用乙醇(25ml的混合液加热至50C，搅拌下滴加双乙烯酮x2)中国煤化工结晶，得浅黄色固(159.6g, 1.9mol)， 滴毕同温反应2h.加入二氯甲体1|YHC N M H G150"C(文献[4):收中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2008, 39(1)率41.0%，mp 155C)，含量≥99.0% (滴定法测of asymmetric 4-aryl-1,4-dihydro 2,6-dimethyl-定)。元素分析(Ci,H2oN2O,)实测值(计算值, %):3,5-pyridinedicarboxylates with vasodilating andantihypertensive activities[J]. 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