氯维地平的合成

中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2010, 41 (3)氯维地平的合成曹秀芝，陈国华*，张明亮，王丽(中国药科大学药物化学教研室，江苏南京210009)摘要: 2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和浓氨水经闭环缩合、选择性水解得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯，再与正丁酸氯甲酯反应制得抗高血压药氯维地平,总收率约44%。关键词:氯维地平;抗高血压药;钙通道拮抗剂:合成中图分类号: R972*.4 .文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2010) 03-0170-03Synthesis of Clevidipine ButyrateCAO Xiuzhi, CHEN Guohua*, ZHANG Mingliang, WANG Li(Dept. of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)ABSTRACT: Clevidipine butyrate was synthesized from 2,3-dichlorobenzaldehyde, methyl acetoacetate andammonia by cyclocondensation and selective hydrolysis to give 4- (2,3-dichlorophenyI)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylic acid monomethyl ester, which was subjected to reaction with chloromethyl butyrate with an overallyield of about 44%.Key Words: clevidipine butyrate; antihypertensive agent; calium channel antagonist; synthesis氯维地平(clevidipine butyrate，1)， 化学名.吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲酯，是英国为4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-AstraZeneca公司研制的新型静脉注射用二氢吡啶类钙通道拮抗剂，可选择性抑制动脉血管平滑肌收稿日期: 2009-04-23; 修回日期: 2010-01-04作者简介:曹秀芝(1983-)， 女，硕士研究生，专业方向:药物合细,胞外的钙离子内流。本品于2008年8月经美国FDA批准上市，商品名Cleviprex，主要用于住院通信联系人:陈国华(1963-)， 男，副研究员，从事新药的研发。患者的血压控制，包括急进性高血压的治疗，以及Tel: 025-83241246E-mail: cgh63@ 163.com心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗等手术后的血压参考文献:[6] Dunn JP, Ackerman NA, Tomolonis AJ. 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Synthesis, 1988, 27: 950-952.2005-08-16:MHCNMH G中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (3)Cl员icIgC-(1)NaOH大~cNH3 H2O-CH(2)HClCHOHqC N CH32-CH2C-o~0HHzC是~。H;C-oL9CH3NaHCO3HC^ N~CH3HzC N CH3图11的合成路线控制”。条件温和，后处理简便，总收率为43.9%。反应路1的制备已有文献[2]综述。文献[3-6]用2,3-二线见图1。氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸(2- 甲硫实验部分基)乙酯为原料，经闭环缩合、与碘甲烷反应生成4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5- .相应的二甲基硫鑰盐，再经氢氧化钠选择性水解得吡啶二羧酸二甲酯(2)4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶2,3-二:氯苯甲醛(10.0g， 57 mmol)、乙酰乙.二羧酸单甲酯(3)，最后与正丁酸氯甲酯经酯化反酸甲酯(13.3 g，114 mmol)和25%氨水(15.5 g,应得1。此法反应步骤长，操作繁琐，碘甲烷价格228 mmol)加至甲醇(15 ml)中。搅拌下加热回流昂贵，且原料乙酰乙酸(2-甲硫基)乙酯不易得到,10h。 反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用95%乙不适合工业化生产。醇重结晶，得淡黄色晶体2(17.5 g, 82.7% )，mp本研究参考相关文献(7-91 制得1,并进行了工186~ 188 °C (文献:收率30.4% [7)， mp 172 ~艺改进。用2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和浓174 C [8)。'H NMR (CDCl3)δ: 7.29 ~ 7.06 (m, 3H,氨水为原料，在甲醇中直接闭环缩合得4-(2,3-二Ar-H), 5.68 (br s, 1H, NH), 5.47 (s, 1H, C-H), 3.60(s,氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二6H, 2xCOOCH;), 2.31 (s, 6H, 2xCH)。甲酯(2)，投料摩尔比由1:2:2改为1:2:4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-4，反应时间由5 h延长至10h，并用95%乙醇代吡啶二羧酸单甲酯(3)替异丙醚重结晶，收率82.7% ( 文献7: 30.4% )。2(12.0g，32 mmol)溶于甲醇(173ml1) 中，加通过控制条件进行2的选择性单水解，研究确定2入40%氢氧化钠水溶液35.2 ml, 352 mmol)，搅与氢氧化钠最佳摩尔比为1 : 11， 所得3无需纯拌下加热回流15 h。反应液减压蒸去甲醇，剩余化直接用于下步反应。3再与正丁酸氯甲酯反应即物冷却至室温。加入水(350 ml)，抽滤，滤液中可制得1，反应时加入适量碘化钾(3 :碘化钾=加6 mol/L盐酸(约75 ml)调至pH 2~ 3，析出12 : 1)， 反应时间由24h缩短至16h，收率固体。抽滤，滤饼用水洗涤，干燥后得黄色固体373.3% (文献[3): 66% )。改进后的工艺反应步骤短，(8.4 g，72.4中国煤化工。'H NMR|YHCNMH G172●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (3)(DMSO-d) δ: 8.09(s, 1H, COOH), 7.93(br s, 1H,blocker [J]. 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