丙硫菌唑的合成

第48卷第3期农药Vol. 48, No.32009年3月AGROCHEMICALSMar. 2009科研与开发丙硫菌唑的合成，王美娟',廖道华，曾仲武r,李超',吴忠信1,杨 芳,师文娟.(1.华东理工大学制药工程系,上海200237; 2.浙江禾本农药化学有限公司,浙江温州325008)摘要:以1-氯-1-氯乙酰基环丙烷为起始原料经格式反应、缩合反应硫的亲电加成反应合成了目标产物丙硫菌唑缩合反应中用水代替DMF做溶剂，提高了严率,节约了成本。丙硫菌唑的总收率31.1%，含量99.3%。产物经H NMR、MS进行了表征。.关键词:丙硫菌唑;1-氯-1~氯乙酰基环丙烷;杀菌剂;合成中图分类号:TQ460.3文献标志码:A文章编号:1006-0413(2009)03-0172-02Synthesis of ProthioconazoleWANG Meijuan', LIAO Dao-hua', ZENG Zhong-wu, L Chao', WU Zhong-xin', YANG Fang', SHI Wenjuan'(1.College of Chemistry and Pharmaceutical Engineering. East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China;2.Zhejiang Heben Pesticide & Chemicals Co., Lud. Wenzhou 325008, Zhejiang, China)Abstract: Prothioconazole was synthesized from 1-chloro- l-chloro-acetyl-cyclopropane via Grignard reaction, con-densation and ectrophili addition of sulphur powder. The yield was increased and the cost was reduced while waterwas used as solvent instead of absolute DMF in the condensation. The total yield of prothioconazole was 31.1%, andthe content was 99.3%. The products were determined by H NMR and MS.Key words: prothioconazole; 1-chloro-1-chloro-acetyl-cyclopropane; fungicide; synthesis丙硫菌唑(prothioconazole),商品名称Proline、本 文着重研究了丙硫菌唑合成工艺,在参考相关文Input, 化学名称(RS)-2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-献13.01的基础 上.对其合成方法进行一定的改进。以1-2-羟基丙基-2.4-二-1.2,4-三唑-3- -硫酮,是拜耳公司氯-1-氯乙酰基环丙烷2-氯 氯苄为原料经格式反应制得研制的一种广谐三唑类杀菌剂,主要用于防治谷类麦2-(1-氯环丙基)-3-氯-1-(2-氯苯 基)-2-丙醇中间体(1):然后类和豆类作物等众多病害。丙硫菌唑为外消旋体,纯品该中间体与1.2.4-三氨唑反 应制得2-(1-氯环丙基)-3-(1.2,为白色或浅灰棕色粉末状结晶"。其作用机理是抑制真菌中4-三唑-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-丙醇(2),以水代替DMF甾醇的前体-羊毛角醇或24-亚甲基二氢羊毛甾醇14位上的作溶剂，既提高了产率，也节约了成本,并且对后处理脱甲基化作用。丙硫菌唑具有良好的生物毒性和生态毒方法进行了改进,避免了柱层析操作,使其更有利于工业化生产;最后化合物(2)与硫粉反应得到了目标产物丙性,对人和环境安全。硫菌唑(3)。合成路线如下:- CH2MgCIHQjKHO, kHO Icl1实验(温度计未校正),Agilent 1200 Series型液相色谱仪。1.1主要试剂和仪器1.2合成方法试剂:1-氨-1-氯乙酰基环丙烷(按文献[3]制备),2- 12.1 2-1- 氯环丙綦)3-氯1-2-氯苯基} 2-丙醇()的制备氯-氯苄(工业品,9%),1,2.4-三氮唑(工业品,99%),其3.22 g 2-氣-氣苄(0.02 mol)与9 mL乙醚混合置于他试剂均为分析纯,乙醚在使用前需进行无水处理。恒压滴液漏斗中,在三口烧瓶中加入5 mL乙醚,600 mg仪器:ADVANCE 500 Hz核磁共振仪(以TMS做内(0.025中国煤化工2-氯-氯苄的乙醚标),HP 5989A质谱仪EIS0 400(EI),SGW X-4显微熔点仪溶液 ,MHCN M H如,约2 b滴完,滴收稿日期:2008-12-02作者简介:王美娟(1982- -).女,河北保定人,硕士研究生， 主要从事农药合成研究。E-mail : wmj0330@ yahoo com.cno通讯作者:廖道华(1956- ),男,副教授,领士生导师， 主要从事农药有机合成。Tel: 02164253774 E-mail : liadeus.du.cno173第3期王美娟，等:丙硫菌唑的合成加完毕再回流1 h.降至室温,将3.83 g(0.025 mol)-氟-1- 1069.1035.972.750 cm ;MS-El(m/;%;344(M"，,氯乙酰基环丙烷的乙醚(20 mL)溶液慢慢滴人其中,约2.5h 1,1)3103)31)801.)220)2)218(71),)滴完,继续反向4 h后停止,滴入冰醋酸25 mL)的水(20 mL) 121()1217)1518).11(26)0溶液,滴加完毕后静置分层,分出油层,用乙醚萃取水2结果与讨论层,合并有机相,分别用硫酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫2.1 2-(1-氯环丙基)-3-氧-1-(2-氯苯基)-2- 丙醇(1)的酸钠干燥.过滤,蒸除乙醚,得4.7 g浅黄色油状液体,收制备方法率83.5%(文献[4]收率90%)o通过格式反应制备化合物(1),收率较高，该反应的最MS-El(m/z,%):280(M"),157(8),155(48),153(85),佳工艺条件为n(2-氯-氯苄):in(镁):n(1-氯-1-氯乙酰基128(30), 126(100), 12549).77(50)。环丙烷)=1:1.25:1.25。乙醚、镁屑使用前均需处理。由1.2 2-(1-氯环丙基)-3-(1,2,4-三氮唑-1-基)-1-(2-氟苯于乙醚极易挥发,反应过程中要适量补加,水解时的温度基)-2-丙醇(2)的制备应低于30 C, 以避免副反应的发生。氮气保护条件下,在三口烧瓶中加入15 mL水,1.8 g2.2不同碱对合成2-(1-氟环丙基)-(1,2,4-三哩-1-(0.26 mol) .2,4-三氨唑,0.6 g0.0105 mo)氮氧化钠,机械基)-1-(2-氯苯基)-2-丙醇(2)的影响搅拌,加热至80 C,加入0.18 g(.7x 10* mol)四丁基溴化研究发现反应的最佳温度为80 C。反应中用的缚酸铵,滴人3.5 g(0.013 mol)化合物().控温在80 C继续反应剂不同，得到的结果也有差别。在温度、反应时间、7 h,反应完毕后分层,用乙酸乙酯溶解瓶底粘稠物,有投料配比不变的情况下,选用了5种碱作为缚酸剂,绪白色不溶物,过滤,滤液用无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂得果见表1。棕色残留,用热的石油醚(60~90 C)萃取,冷却后析出1.96 g白色固体,收率:51.2% .熔点:107-108 C(文献[7]熔点度1 不同缚酸剂下化合物(2)的收率108 C,收率44%)。H NMRSO0 MHz.CD-):8035-0.9、缚酸刑 三乙胺暖酸氢钾 碳酸钾氢氧化钾 氢氧化钠(m,4H ,CH,CH) ,3.05(d,1H,CH),3.77(d,IH，收率/%_ 20.340.6_50.6_51.2CH,),3.97(d,1H,N-CH).5.00(d,IH,N-CH.).7.23-7.53由表1可知:在选用的碱中,以三乙胺作缚酸剂时的(m,4H, ArH),7.98(s,1H,Triazole-H)8.31(s,1H，效果最差,不适用于该反应;选用氢氧化钠氢氧化钾作Triazole-H)。MS-EI(m/z ,%):312(M),189(3),188为缚酸剂, 都可将反应收率从44%提高到51%左右,但氢(32), 186(100), 128(2).127(6),125(16)。氧化钠价格更为低廉,- -定程度上降低了生产成本。1.2.3丙硫菌唑(3)的制备23溶剂及后处理操作对合成2 (1-氟环丙基)3-(.2,4-三在三口烧瓶中加入3.12 g(0.01 mo)化合物2.2.56g唑 -1-基)-1-(2-氯苯基)-2-丙醇(2)的影响(0.08 mol)硫粉和8 mL DMF,加热回流18 h,期间向反应文献中提到的溶剂为DMF,由于1,2,4-三氮唑缚酸剂混合物中持续通入空气。反应结束后冷却至室温,过均可溶于水,因此改用水做溶剂,在相转移催化剂四丁基滤,用8 mL DMF洗涤滤淹,得到的有机相减压浓缩,残澳化铵的作用下进行反应,不仅降低了成本,在-一定程度留物用热甲苯萃取3次,每次6 mL,合并有机相,用6 mL上 提高了产率。同时,简化了后处理操作:DMF沸点较高10%的盐酸洗涤1次.用10%的氢氧化钠溶液洗课3次，匍减压蒸馏,且残留物用乙酸甲酯溶解后,水洗难于分每次6 mL,得到的碱性水溶液再用热甲苯萃取。合并有层,产物损失较多;以水做溶剂，反应完毕后静置即可分机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏得棕色油状物,用热的层 ,以乙酸乙酯溶解油状物后进-一步提纯,不仅减少了产石油醚萃取,得化合物2320 mgo物的损失,而且降低了成本。蒸除乙酸乙酯后得到的棕色在碱性水溶液中加入3.5 mL浓盐酸,用热甲苯萃取，黏 稠物,用沸程为60- .90 C的热石油醚萃取,冷却后即可析所得甲苯溶液用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏得油状物,冷出固体, 这样既避免了柱层析操作,又可以得釗纯度较高却后析出黄色晶体,甲苯电结晶，得白色固体2.24 g,产的产物。率7为727%,含99.3%(HPLC).熔点:137-139 C(文献(6]2.4反应时间对丙硫菌唑(3)收率的影响熔点138~139 C,收率75%)。该步反应所需时间较长,化合物(2)难以完全转化,在'H NMR(500 MHz,CDCl,):δ =0.78~0.97(m.4H,其他条临力"「中国煤化工间对收率的影响。CH,CH,),3.19(d,1H.CH2),3.64(d,1H.CH),4.52(d.1H,N-CH2),4.81(d,1H,N-CH).7.21-7.56(m ,4H，TYHCNMH G(3)的收率反应时间/h“ 121416120ArH),7.87(s,1H,Triazole-H);IR(KBr) v:3437,3138,57.3 64.269.72.761.33015 ,2939,1557,1475,1345,1291,1218,1094，(下转第201页)第3期赵东升,等:一种快速测定纳米种衣剂淋失率的新方法201种衣剂淋失率的方法,具有速度快,成本低,操作简单,Nanotechnology[M]. Handbook of Nanostructured Materials灵敏度、准确度高和容易普及等优点。种衣剂中的成分and Nanotechnology, 2000: 579-630.比较复杂,用其他方法测定其淋失率时,干扰较大,而火[10] GRELLIER P. RIVIERE L M, RENAULT P. Transfer andWater-retention Properties of Sed-pelleting Materials[J]. Eu-焰原子吸收法测定金属钾元素单一、稳定、抗干扰能力ropean Journal of Agronomy, 1999, 10(1): 57-65.强。并且由于有效组分在水溶液中的稳定性较差,火焰[11] RAMANA s, BISWAS A K, KUNDU s, et al. Effect of Disil-ery Efluent on Seed Germination in Some Vegetable Crops[J].原子吸收法还能克服高效液相色谱法(HPLC)测定在水溶液Bioresource Technology, 2002. 82(3): 273-275.中的溶解淋失率时不能包括已溶解部分1的弱点。[12] DOWLING A P. Development of Nantechnologies[J]. Ma-参考文献:terials Today, 2004, 7(12): 30-35.[13)武亚静,张金香，高广瑞,等.我国种衣技术的研究进展[].农药市场信息, 2007(19): 14-16.Surfaces: Silicon Nanowires as Platforms and Templates(J].[14|刘刚. 种衣剂产品登记应用现状及发展趋势简析[J].农药市场Coordination Chemistry Reviews, 2003, 246(1/2): 229-246.信息, 2006(13): 30.2] WOLFGANG G. 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