对氨基苯甲醇的超声辐射合成研究

第34卷第2期游沛清等:对氨基苯甲醇的超声辐射合成研究121化学试剂,2012,34(2),121~124;161对氨基苯甲醇的超声辐射合成研究游沛清,文瑞明·,赖立强,朱杰军(湖南城市学院化学与环境工程系,湖南益阳413000)摘要:采用对硝基甲苯为原料,经卤代、超声辐射相转移催化水解及超声辐射PC催化转移加氢等3步反应,以674%的总收率合成了标题化合物。结果表明:N-溴代丁二酰亚胺为较好的卤代试剂,生成对硝基苄溴的收率为754%;以四丁基溴化铵为相转移催化剂,在碱性条件下于70℃时超声辐射0.5h,对硝基苯甲醇的收率为948%;考察了超声辐射PdC催化甲酸铵还原对硝基苯甲醇的影响因素优化了反应工艺:在n(对硝基苯甲醇):n(甲酸铵)为1:4,m(对硝基苯甲醇):m(PdC)为100:5,超声功率为150W,超声温度为50℃,反应时间为15min的条件下,对氨基苯甲醇的收率为94.3%,PdC容易分离回收,可重复使用6次以上。用IR、 HNRM MS谱及元素分析等测试技术表征了产物的结构。关键词:对氨基苯甲醇;超声辐射;相转移催化剂;转移加氢中图分类号:0625文献标识码:A文章编号:0258-3283(2012)02012104对氨基苯甲醇是合成抗肿瘤药物的中间1实验部分体,也是制备光敏材料、醇氧化酶和标记蛋白1.1主要仪器与试剂质及DNA的分子探针23,具有良好的应用前Inova400MHz型核磁共振谱仪(TMS内标,景。文献报道的主要合成方法有化学还原法和生CDCl溶剂,美国 Vanian公司);XRC1型显微熔物还原法,但反应所用原料和还原剂价格高点仪(温度计未经校正,四川大学仪器厂);Ava且不易获得,不利于工业上大规模生产。杨志林tar360FT型傅里叶红外光谱仪(美国 Nicolet公等以价廉的苄氯为原料,经硝化、酯化、水解、司);QP-2010型气相色谱质谱联用仪(日本岛津还原4步反应得到标题化合物,总收率29.5%公司);PE2400型元素分析仪(美国PE公司);该方法起始原料易得、操作简单、三废少,但存在KQ3200DB型数控超声波仪(昆山市超声仪器有限公司)。步骤多、反应时间长、收率偏低、还原剂价格昂贵Pd/C(10%,工业品);其他试剂均为市售分且用量大等不足。析纯。文献报道了PdC催化甲酸铵氢化还原芳硝1.2合成方法基化合物的方法,以及使用超声波辐射可以1.2.1对硝基溴化苄(3)的合成改善反应条件,加快反应速率,提高收率,甚至使将13.7g(0.1mol)对硝基甲苯、17.7g(0.1某些传统条件下难以进行的反应得以实现具有mo)NBs、0484g(20mol)过氧化苯甲酰及较为突出的优点。本文综合该两种技术,设150 mL cCI加入250m圆底烧瓶中,油浴回流计了由对硝基甲苯经N-溴代丁二酰亚胺(NBS)2h,TLC监控反应进程。反应完毕,溶液由深黄溴代后,超声波辐射下相转移催化碱性水解得中色变为浅黄色,并析出白色固体(丁二酰亚胺),间体4,再经超声波辐射Pd/C催化甲酸铵氢化还将其抽滤并洗涤滤饼,收集滤液蒸干,无水乙醇重原合成了对氨基苯甲醇(1),总收率67.4%。具结晶得浅黄色针状晶体,mp98-100℃(文体合成路线如下所示,反应操作简单、环境友好、献”值:99-100℃)。HNMR(CDCl,400成本低、收率较高。MHz),8:4.38(s,2H,CH2);7.20(d,2H,J=8CH, BrCH, OICH, OHHCOONH收稿日期:20110508K2cO,基金项目:国省科技计划势作者简介:游H中国煤化工4069);湖南CNMH(研究员,研究对氨基苯甲醇的合成路线方向为有机合成。Synthetic route of p-aminobenzyl alcohol通讯作者:文瑞明,E-mail;wenruitang@sohu.com。化学试剂2012年2月Hz,2CH);8.00(d,2H,J=8Hz,2CH)。IR结果如表1所示。(KBr),v,cm:1605,1588,1383,1190,820,豪1不同卤代试剂对卤化反应的影响765。MS,m/以(%):216(M,4)。Tab 1 Effect of different NXSs on the1.2.2对硝基苯甲醇(4)的合成halogenation reactions将21.5g(0.1mol)对硝基溴苄化、41.4g卤代试剂NCSNBS0.3mol)K2CO3、250mL乙醇H2O(体积比为反应时间/h101.01:1)和2mmol相转移催化剂加入500mL三口圆收率/%75.472.9底烧瓶并置于超声波清洗器中,控制温度为由表1可以看出,NCS反应速度慢,即使延长70℃,超声辐射0.5h,溶液变为淡黄色,GC监控反应时间,收率仍很低;Ns反应1h后即达到反反应进程。反应完毕活性炭脱色冷却有大量应终点但其价格较贵同时反应后处理较繁琐;黄色固体析出。将其抽滤并洗涤滤饼,收集滤液而NBS作为上述反应的卤代试剂,反应时间短,蒸干,95%乙醇重结晶,得浅黄色粉状固体条件温和后处理简单为该反应较理想的自由基14.5g,收率948%,m,p.92-94℃(文献值卤化试剂。92~93℃)。'HNMR(CDC,400MHz),δ:2.2.2对硝基溴化苄的水解(s,1H,H-0);4.85(s,2H,CH2);7.48(d,2H对硝基溴化苄不溶于水,其碱水解属两相反J=8.5Hz,2CH);7.40(d,2H,J=8.5Hz,2CH)。应,故需寻找合适的溶剂或相转移催化剂,以使反IR(KBr),y,cm:3610,1610~1495,1510应顺利进行0。实验表明:用THF或1,4二氧1060,850。MS,m/x(%):153(M’,52)。六环作溶剂时,体系仍为两相,反应难以顺利进1.2.3对氨基苯甲醇(1)的合成行;用甲醇作溶剂时,GCMS显示产物为4甲氧将0.76g10%PdC和100mL95%乙醇置基硝基苯;而用DMso作溶剂时,产物为4硝基于超声波发生器中在常温下辐射5min后,加入苯甲醛。因未找到合适的溶剂使反应在均相条件15.3g(0.1mol)对硝基苯甲醇和25.2g(0.4下完成,故采用相转移催化法进行超声水解mol)甲酸铵,升温至50℃,继续辐射15min,TLC分别采用聚乙二醇600(PEG600)、十六烷跟踪反应。反应完毕,过滤除Pd/C催化剂,乙醇基三丁基溴化鏻( HTBPB)、十六烷基三甲基溴化洗涤,于50℃下烘干备用。滤液经蒸除乙醇后加铵( HTMAB)、四丁基溴化铵(TBAB)、三辛基甲入50mL饱和食盐水,析出黄色固体,用乙醇水基氯化铵( TOMAC)和苄基三乙基氯化铵(BTE重结晶,得浅黄色固体11.6g,收率94.3%,AC)作相转移催化剂。结果表明,PEG600催化p.64-65℃(文献3值:65℃)。"HNM反应的副产物太多,后处理麻烦; HTBPB、HTA(cDCl,400MHz),5:2,24(s,1H,H-0);3920MAC和 BTEAC的催化效果一般;而TBAB对(s,2H,H-N);4.68(s,2H,CH2);6.27(d,2H,此反应具有较佳的催化效果。因此,水解反应选J=8 Hz, 2CH): 6. 90(d, 2H, J=8 Hz, 2CH). IR择TBAB作相转移催化剂。各相转移催化剂的催化效果如表2所示。(KBr),y,cm1:3400~3200,1610~15152不同相转移催化剂对水解反应的影响1505,1140,845。MS,m/z(%):123(M’,4);Tab 2 Effect of different PTCs on hydrolyzation yieldC,HNO,元素分析(计算值),%:C68.23相转移催化剂PEG600HTBPBHTMAB(6827);H7.41(7.37);N11.32(11.37),与文收率/%献值相符。相转移催化剂TBABTOMACBTEAC收率/%94.863.98.82结果与讨论注:相转移催化剂用量均为2mmol2.1对硝基甲苯的卤代2.3对硝基苯甲醇的超声辐射还原卤代试剂如C2与Br2,毒性大,L2的活性低芳硝基化合物的还原主要通过催化氢反应均难以控制。我们主要研究用N碘代丁二化“2来中国煤化工如铁、锡、锌酰亚胺(NIs),N溴代丁二酰亚胺(NBS)和N氯及硼氢化钠CNMH(专化,水合肼代丁二酰亚胺(NCS)进行对硝基甲苯的卤代反与次磷酸钠在钯催化下的转移加氢及电化学还应,当n(对硝基甲苯):n(NXS)均为1:1时,实验原也是还原芳硝基化合物的有效方法。但水第34卷第2期游沛清等:对氨基苯甲醇的超声辐射合成研究123合肼及硼氢化钠的价格昂贵;催化加氢法大多需随着超声辐射时间的增加,对氨基苯甲醇的收率加压设备操作要求高投资大;硫化物的还原效急剧上升,当反应时间为15mn时,收率达到最率低,环境污染严重,三废处理繁琐大值,继续延长反应时间,收率上升趋于平缓。故韦长梅用Pd/C催化水合肼的方法合成对反应时间以15min为宜。氨基苯甲醇,在80~85℃下拌搅3.5h,收率为88.56%。本文将超声波技术应用于合成对氨基苯甲醇,通过单因素实验确定了反应的最佳条件反应时间缩短至15min,反应温度降至50℃,而反应收率可提高到94%以上,Pd/C催化剂可重复使用6次,大大提高了反应效率。2.3.1超声温度对反应的影响图3超声时间对反应的影响Fig 3 Effect of ultrasound time在n(对硝基苯甲醇):n(甲酸铵)为1:5,m(对硝基苯甲醇):m(Pd/C)为100:6,超声功率2.3.4甲酸铵用量对反应的影响为150W,反应时间为20min的条件下,考察了甲酸铵用量对反应的影响如图4所示。随着超声温度对反应的影响,如图1所示。对氨基苯甲酸铵用量的增加,对氨基苯甲醇的收率急剧上甲醇的收率随温度的升高先增后减,因为甲酸铵升,当n(对硝基苯甲醇):n(甲酸铵)为1:4时,收在反应中会分解产生氢气作还原剂,反应温度过率达到最大值,继续增大甲酸铵用量,收率上升趋系,降低了对氨基苯甲醇的收率所以选择50℃酸含。故n(对硝基苯甲醇):n(甲酸铵)为1:4于平缓高,分解速度过快,氢气未参加反应即逸出反应体作为它的反应温度。n(化合物4):n(甲酸铵图4甲酸铵用量对反应的影响Fig 4 Effect of the mole ratio of compound 4 to图1超声温度对反应的影响ammonium formate on yieldFig 1 Effect of ultrasound temperature on yield2.3.5Pd/C用量对反应的影响2.3.2超声功率对反应的影响由图5可知,随着Pd/C催化剂用量的增加,其他条件不变时,超声功率对反应的影响如对氨基苯甲醇的收率先上升后变化不明显,可能图2所示。超声功率是此反应的重要因素对实是反应过程中,底物分子及溶剂分子吸附在PC验结果有明显影响对氨基苯甲醇的收率随超声功表面活性位上。当其用量少时,则不能提供足够率的增加而显著增加所以超声功率选择150W的催化活性中心,催化能力较弱。综合考虑,m(对硝基苯甲醇):m(Pd/C)为100:5适宜。00140功率图2超声功率对反应的影响Pd/C):m(化合物4Fig 2 Effect of ultrasound power on yield图5PVT凵中国煤化工2.3.3超声时间对反应的影响Fig. 5CNMHG在其他条件不变的前提下,考察超声时间对catalyst to compound 4 on yield反应的影响,结果如图3所示。由图3可以看出通过单因素试验,合成对氨基苯甲醇的最优124化学试剂2012年2月工艺为:n(对硝基苯甲醇):n(甲酸铵)为1:4,参考文献m(对硝基苯甲醇):m(Pd/C)为100:5,超声温度1 BHATT R, GONG B, HONG F,etal6- Phenyl-N- phenyl为50℃,超声功率为150W,反应时间为15min(1, 3, 5)-triazine-2, 4-diaine derivatives and related com-2.4PdC的重复使用情况pounds with lysophphosphatidic acid acyltransferase beta在对硝基苯甲醇为0.1mol,超声波功率lapaat-beta)inhibitory activty for use in the treatmentof cancer: WO Patent 03 037 346[ P].2003-05-08150W,10%PdC0.76g,甲酸铵0.4mol,常压[2]GRAHAM B J, CURTIS F C, JUDE E M, et al. An image50℃的条件下,考察Pd/C回收使用情况。考虑contrast agent selectively activated by p rostate specific到回收时Pd/C损耗,再次使用时补加初始量的antigen[J]. Bioorganic Medicinal Chemistry, 2006,141%,结果见表3。(2):418425衰3Pd/C的重复使用[3]韦长梅.PdC催化水合肼还原法制备4氨基苄醇Tab 3 Repeated use of Pd/c[刀].精细化工,2007,24(1):9496PdC重复使用次数1[4]杨志林,王兴涌,张雪嶂,等4氨基苄醇的合成研究反应时间/min15[刀].化工中间体,2008,8(10):2224收率/%94.093.793.593.7[5]高永清周宁,吕玉健,等甲酸铵催化转移氢化还原Pd/C重复使用次数肽链中的芳香硝基—对氨基苯丙氨酸的间接引人反应时间/mn刀].高等学校化学学报[].2010,4(31):718-722收率/%92.790.35.7[6]闻韧药物合成反应[M]第2版.北京:化学工业出版社,2002:359.从表3可以看出,Pd/C在循环使用过程中[刀]祖元刚,张莹,陈小强,等.盐酸拓扑替康的超声波辐其催化活性变化较小。循环使用前6次,标题化射合成及其表征[冂].高校化学工程学报,2007,21合物的收率都比较稳定,仅从94.0%降至(6):1080-108390.3%,只是随着次数增加,Pd/C活性略有降低,[8] DISSELKAMP R S, HART T R, WILLIAMS A M,etal使得反应时间延长;当循环使用6次后,其活性有Ultrasound-assisted hydrogenation of cinnamaldehyde较大幅度降低,反应收率明显降低,考虑到反应效[J]. Ultrasonics Sonochemistry, 2005, 12(4): 319-324率,Pd/C循环使用6次为宜。[9]金维高医药中间体生产实用技术手册[M].北京:化学工业出版社,2002:516[10]唐瑞仁,朱金娟严子耳,等.相转移催化法合成4羟3结论甲基二苯甲酮[J].中南大学学报:自然科学学报,3.1以对硝基甲苯为原料,经NBS溴代、超声波2005,36(4):594598辐射水解及超声辐射还原反应,以674%的总收[11] PEETERS E, CATTENOT M, GEANTET C,etl率得到对氨基苯甲醇,结构通过IR、MS、HNMRHydrodenitrogenation on Pv/silica-alumina catalysts in及元素分析得以表征。the presence of H, S: role of acidity [J]. Catal. Today,3.2在对硝基苯甲醇的合成过程中,探讨了不2008,133-135同溶剂和相转移催化剂对反应的影响,通过实验,[12]刘新梅陈骏如,赵松林等.聚合物稳定的 Ru-Pu/yAl2O3双金属催化剂催化2,5-二氯硝基苯选择性加最终采用四丁基溴化铵作相转移催化剂在70℃氢[J].催化学报,2005,26(4):323-328下超声辐射05h,反应收率可达948%。[13]刘晓智,陆世维,硒催化cO/H2O还原芳烃硝化物制33·以对硝基苯甲醇为底物,在超声波辐射下苯胺及其衍生物的反应[J].化学进展,2006,18(5):通过Pd/C催化甲酸铵转移氢化合成了对氨基苯550-555甲醇,其最佳工艺是:超声反应温度50℃,超声功14]柳英姿张爱健王欢等,电化学还原合成1,5二氨率150W,反应时间15min,对硝基苯甲醇与甲酸基桊[J].有机化学,2008,28(5):804809铵的投料物质的量比为1:4,对硝基苯甲醇与Pdynthesis of 4-aminobenzyl alcohol under ultrasound irC的质量比为100:5,反应收率为943%,Pd/C催化剂可重复使用6次。与传统的方法相比,利中国煤化工, LAl Li-giang,ZHU Jie-jCYHnd environmental用超声振荡的手段进行合成的反应条件温和操 EngineerinCNMHmy,""413000, China),作简便、安全,反应效率和收率均有较大程度的提 Huaxue Shiji,2012,34(2),121-124;161高,适合工业化生产。(下转第161页)第34卷第2期郑红等:氧乐果分子印迹聚合物的制备与性能研究161[12]ERBIL C, KAZANCOIGLU E, UYANIK N Synthesis, poly(N-isopropylacrylamide )LU Shao-hua, TIAN Bo.characterization and thermoreversible behaviours of poly shi, ZHAN Xiu-huan, DU Xiao-di, ZHANG Xiu-ping, WANG( dimethyl siloxane )/poly( N-isopropyl acrylamide)Qi, ZHANG Ji-ping, YAO Xin-jian, WANG Zi-yun( Departsemi-interpenetrating networks[ J]. Eur. Poly. J., 2004, ment of Chemistry, Zhoukou Normal University, Zhoukou40(6):114511544600, China), Huaxue Shiji,2012,34(2),157-161[13JJU H K, KIM, S Y, KIM S J, et al. pH/temperature-re- Abstract: Used acetaminophen( APAP )as model drug andsponsive semi-IPN hydrogels composed of alginate andthermoacrylamide )( PNIPpoly(N-isopropylacrylamide)[J]. JAppl. Polym. Sci., AAm)as carrier, the drug loading and release behavior was2002,83(5):1128-113investigated in phosphate buffer solution(pH 7. 4)at different[14]HONG Chun-yan, YOU Ye-zi, PAN Cai-yuan Synthesis temperatures(25 and 37 C). It was found that the loadingof water-soluble multiwalled carbon nanotubes with graf. amount of APAP was about 35 wt% and interacted withted temperature-responsive shells by surface RAFT poly. PNIPAAm by intermolecular hydrogen bond. The results ofmerization[ J]. Chem. Mater., 2005, 17(9): 2 247drug release showed that APAP released slower at 37 C2254.above LCST)than that at 25 C( bellow LCST)in PBS[15]张俊吉刘彩云张静来等对乙酰氨基酚的拉曼光 Therefore, the release of APAP from the thermo-sensitive谱和红外光谱研究[]光散射学报,2008,20(1): PNIPAAm hydrogel could be controlled by changing the tem8135perature around LCSTKey words: thermo-sensitive; poly( N-isopropylacrylamide )Study on drug loading and release from thermo-sensitive acetaminophen( APAP); hydrogen bond; controlled release(上接第124页)diation at 70 C for 30 min; thus, several factors affecting theAbstract: An important organic intermediate p-aminobenzyl ultrasound reduction of p-nitrobenzyl alcohol were investiga-alcohol is commonly synthesized with overall yield of 67. 4%ted, and the optimum reaction conditions were obtained as folby halogenation, hydrolyzation with phase transfer catalyticlows: the mole ratio of p-nitrobenzyl alcohol to ammonium for-mate of 1: 4, the mass ratio of p-nitrobenzyl alcohol to Pd/cmethod under ultrasonic irradiation and catalytic transfer hy-catalyst of 100: 5, ultrasonic power of 150 w, reaction temper-drogenation with Ptc under ultrasonic iradiation using P-ni-ature of 50 C and reaction time of 15 min. Under above reac.trotoluene as raw material. The results show that N-Bromosuction conditions, the average yield of p-aminobenzyl alcohol cancinimide is a good halogention reagent to give p-nitrobenzyl reach up to 94.3%. The Pd/c catalyst can be easy of recov-bromide undergoing a radical reaction with p-nitrotoluene with ery for reusing again over 6 times, and the products were conyield of 75.4%; and then converted to p-nitrobenzyl alcohol firmed by IR, HNRM, Ms and elemental analysis.with yield of 94.8% by basic hydrolyzation with phase trans- Key words: p-aminobenzyl alcohol; ultrasonic irradiation;fer catalyst tetrabutyl ammonium bromide under ultrasonic ra- phase transfer catalyst; transfer hydrogenation《化学试剂》期刊2011年度“优秀作者”评选为促进《化学试剂》期刊的紫荣与发展,充分调动投稿作者的积极性和创造性,鼓励多出精品、多出力作,《化学试剂》期刊开展了2011年度“优秀作者”评选活动。经过《化学试剂》编辑部综合评议5名长期支持《化学试剂)期刊发展稿件质量上乘的作者获得了2011年度“优秀作者”荣誉称号在此《化学试剂》向关心我刊发展的所有朋友表示真诚的感谢!我们衷心地欢迎更多的作者加人到《化学试剂》的大家庭踊跃投稿。以后我们将继续举办“优秀作者评选活动2011年度优秀作者名单(排名不分先后)获选作者职称工作单位研究方向杂环化学及仿生有机合成反应的方法研究;史真教授西北大学化学生物学研究及大环、超分子化学研究金英学哈尔滨师范大学有机合中国煤化工秦宝锋助理研究员中国科学院兰州物理化学研究所润滑油CNMHG匚李效军教授河北工业大学药物与精细化学品的合成朱维群教授山东大学油田化学