氨磷汀的合成

●104●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2014, 45(2)氨磷汀的合成杨益飞，程惠，韩静*，刘庆春，孙建(沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳10016)摘要:丙烯酰胺与乙醇胺加成生成3-[(2-羟乙基)氨基]内酰胺，经硼氢化钠还原得重要中间体N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺， 与浓盐酸成盐后，与氯化亚砜与DMF反应所得的Vilsmeier试剂进行氯代反应生成N-(2-氯乙基)-1,3-丙二胺二盐酸盐，最后与十二水硫代磷酸钠缩合得氨磷汀，总收率约54% (以内烯酰胺计)。关键词:氨磷汀;细胞保护剂;合成中图分类号: R914文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2014)02-0104-03Synthesis of AmifostineYANG Yifei, CHENG Hui, HAN Jing*, LIU Qingchun, SUN Jian(School of Pharmaceutical Engineering, Shenyang Pharmaceutical University. Shenyang 110016)ABSTRACT: Amifostine was synthesized from acrylamide by addition with ethanolamine and reduction withsodium borohydride to give N- (2-hydroxyethyI)-1 ,3-propanediamine, which was subjected to salt formation andchlorination with Vilsmeier reagent prepared by SOCl and DMF to afford N- (2-chloroethyl)-1,3-propanediaminedihydrochloride, fllowved by condensation with sodium thiophosphate dodecahydrate with an overall yield of about 54%(based on acrylamide).Key Words: amifostine; cytoprotective agent; synthesis氨磷汀(amifostine, 1)， 化学名为(S) -2-(3-酸钠分子对接及Gabriel肼解制得15:③以丙烯腈氨丙基氨基)乙基硫代磷酸，是由美国Walter Reed为原料，经与乙醇胺加成、还原、成盐、溴代及缩陆军研究所研发的一种放射性细胞保护剂”，可选合反应制得16。择性保护几乎所有正常细胞组织(除中枢神经系统本研究参考相关文献[0.17],， 以丙烯酰胺(2)为以外)免受化疗的毒害，对肿瘤细胞无保护作用，原料，经加成、还原、成盐、氯代及缩合反应等制不减弱化疗药的抗肿瘤效果(2。FDA于1996年批得1(图1)，并进行了工艺改进。首先用2和乙醇准1.上市，临床用于各种肿瘤的辅助治疗。胺加成得3-[ (2-羟乙基)氨基]丙酰胺(3) [9.10。1主要有以下合成路线:①以1,3-丙二胺为原制备N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺(4)时，用1,3-丙料，经与环氧乙烷[)]或氮杂环丁烷4缩合，接着二胺与环氧乙烷或氮杂环丁烷缩合可同时发生在与氢溴酸成盐及溴代，再与硫代磷酸钠缩合得1;前者两端，副产物多，收率47.8% [3.4); 文献将②以1,3-二溴丙烷为原料，依次与邻苯二甲酰亚胺3-[(2-羟乙基)氨基]丙腈通过加压氢化或氢化铝和2-囈唑烷酮缩合，再经溴代及成盐、与硫代磷锂还原得到61，不易放大生产。本研究用硼氢化钠还原3112)，选择性好，收率85%。制备N-(2-氯收稿日期: 2013-10-08乙基)-1,3-丙二胺二盐酸盐(6)时，文献用三氯氧，作者简介:杨益飞(1987-)，男，硕士研究生，专业方向:药物合磷7，需严格无水且后处理繁琐。本研究用氯化亚成通信联系人:韩静(1967-)， 女教授，硕士生导师，从事药物制砜与DMF户咒“中国煤化们宁进行氯代[间),剂与药物合成的研究。条件温和,E- mail: hj-8080@163.comTYHCNMHG里.制备1时，中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2014, 45(2)105●文献用N-(2-溴乙基)-1,3-丙二胺二氢溴酸盐与硫应，以PEG 400为促进剂，用浓氨水-95%乙醇析代磷酸钠反应[,141),加DMSO为促进剂，反应毕晶，成本降低，再用乙醇-水二次精制即可得到纯用水-甲醇、水-乙醇析晶，收率≥65% [15];若度93.8%的1，收率93.7%。改进后的工艺成本降用聚乙二醇(PEG) 600为促进剂、三乙胺-乙醇析晶,低，操作简便，反应条件温和，总收率为53.9% (以.收率92%川。本研究用6和十二水硫代磷酸钠反2计)，适于工业化生产。H2Ho▲NH2N、,NH2NaBH4THFN ,NH2_HCI.HoNNNH2SOCI2. 2HCIDMF54是人NH2H2O, PEG 400H2N.2HC1 NasSPO3-12H20HO OH6图11 的合成路线Fig.1 Synthetic Route of 1实验部分MS (m/z): 119[M+H]+。纯度88% [GC法:色谱3-[(2-羟乙基)氨基]丙酰胺(3)柱HP-5ms型毛细管柱;流动相甲醇;检测波长将乙醇胺(10.3g, 0.17 mol)溶于THF (50 ml)210 nm;柱温180 C;流速1 ml/min]。中，于25~ 30 C搅拌下滴加2(10.0g, 0.14 mol)N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺二盐酸盐(5)的THF(80 m1)溶液，滴毕室温搅拌24h。冷却用如上所得4(13.5 g,0.1 mol) 和浓盐酸(25.4g，至0~5 C冷藏6h,析出白色固体。过滤，滤饼.0.25 mol)投料，按文献操作切，得类白色粉末5减压干燥，得白色固体3(17.6g， 95.3%), mp(16.0g，76.3%)， mp197~ 199C (文献: 198 ~28~ 30 C (文献: 29~31 C (6)。MS(m/z): 133200 C [10)。[M+H]"。N-(2-氣乙基)-1,3-丙二胺二盐酸盐(6)N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺(4)将5(16.0 g, 0.084 mol)溶于DMF(120ml)中,室温将3(17.6g, 0.13 mol)溶于THF(150 ml)于80 C滴加氯化亚砜(13.1 g, 0.11 mol),滴毕升中，加入硼氢化钠(12.4 g, 0.33 mol)，滴加含碘温至110 C反应6h,用3 molL氢氧化钠溶液吸收(33.0g，0.13 mol)的THF(150 ml)溶液，滴毕于尾气。冷却至室温，加入无水乙醇(45 ml), 4 C30 °C搅拌0.5 h,再加热回流反应6h。冰浴冷却冷藏析晶6h，过滤，滤饼用甲醇重结晶，得白色至25C，滴加3mol/L盐酸(约80ml)调至pH5。固体粉末6(15.9g, 90.3%), mp230~231 C (文室温搅拌1 h,缓慢滴加3 mol/L氢氧化钠溶液(约献: 231~ 232 C [171)。85 ml)调至pH8~ 9,过滤，滤液减压浓缩至干，氨磷汀(1)剩余物中加入无水乙醇(62 ml)，搅拌后抽提，减将6(15.9g，0.076 mol)溶于水(120 m1)中, .压蒸干,重复4次,得浅黄色透明黏稠液体4(13.5 g,0~5 C条件下加λ十二水磕代磷酸钠(37.2g,中国煤化工87.7%)(文献: 90%1")， 直接用于下步反应。94 mmol)，HCNMHG滴毕于10~106●中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2014, 45(2)15 °C搅拌24 h, 加入浓氨水:乙醇(14 : 490,[5]郭昭.氨磷汀的制备方法:中国, 102659836 [P].504 ml)，0~5 C搅拌析晶3h,过滤，滤饼用冷2012-09-12.乙醇洗涤，干燥后溶于水(53 ml)中，0~5 "C加[6]Farrar JM, Jackson AC, Tindal AS, et al. Optical brightenerscompositions their production and their use: US, 6890454 [P].入无水乙醇(160 ml)，置冰箱中静置析晶12h,过2005-05-10.滤，滤饼减压干燥8 h,得白色固体粉末1(15.2 g,]张宝国,王艳侨.氨磷汀的制备方法:中国, 10239923893.7%),mp 158~ 159 C (文献: 156~ 158 C田)。[P]. 2012-04-04.纯度93.8% [HPLC归一化法:色谱柱Ci8柱[8] Casero RA Jr, Woster PM. Terminally alkylated polyamine(4.6 mmx250 mm, 5 μum);流动相甲醇: 3.5 mmol/Lanalogues as chemotherapeutic agents [J]. J Med Chem,辛烷磺酸钠溶液(磷酸调至pH 3.0)(50 : 50);流2001, 44(1): 1-26.速0.7 m/min;柱温30 C;检测波长220nm;进样[9] Walker RB, Everette JD. Comparative reaction rates of量20 u1].元素分析(C3H3N2O,PS)实测值(计算值,various antioxidants with ABTS radical cation [J]. J AgricFood Chem, 2009, 57(4): 1156-1161.% ): C 28.03 (28.07), H 7.06(7.08), N 13.08(13.03),[10] Pathak U, Raza SK, Kulkarmi AS, et al. Novel S- substitutedP14.46(14.51); MS (mlz2): 215[M+H]*; 'H NMRaminoalkylamino ethancthiols as potential antidotes against(600 MHz, D20) 8: 2.10(m, 2H, CH), 2.96 (dd, 2H,sulfur mustard toxicity [J]. J Med Chem, 2004, 47(15):J=14.4、5.4 Hz, CH2), 3.18(t, 2H, J=7.8 Hz, CH2),3817-3822.3.24(t, 2H, J=7.2 Hz, CH2), 3.41(t, 2H, J=6.0 Hz, .[1] 孟庆伟,刘洋,刘广志. N-羟乙基-1,3-丙二胺的一种制CH2)。.备方法:中国, 101665440 [P]. 2010-03-10.[12]罗枝伟, 张逸伟,林东恩.硼氢化钠体系作还原剂对羰基的还原[J].广东化工, 2005, 32(3): 12-14.参考文献:[1] Shukla SK, Gupta ML. Approach towards development of a[13] 钱定全，曹如珍,刘纶祖. Vilsmeier试剂近年来在有机合成中的应用[J].有机化学, 2000, 20(1): 30-43.radioprotector using herbal source against lethal iradiation[14] Samsel EG. Process for the preparation of (o-amino-[J]. Int Res J Plant Sci, 2010, 1(5): 118-125.[2] Citrin D, Cotrim AP, Hyodo F, et al. Radioprotectors andalkylamino) alkyl halides and convention to amifostine: WO,2007053730 [P]. 2007-05-10.mitigators of radiation-induced normal tissue injury [J].[15] 孟庆伟，苗蔚荣，宫斌，等.三水合3-氨基丙基胺乙基Oncologis, 2010, 15(4): 360-371.[3李家明,李丰.抗辐射药氨磷汀合成工艺的研究[J].安硫带磷酸高纯稳定晶体及其制备方法:中国, 101412732[P]. 2009-04-22.徽化工, 2000, 26(2): 17-18. .[4Sawada S, Okajima S, Aiyama R, et al. 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