抗倒酯的合成研究

第19卷第8期精细与专用化学品Aug.20112011年8月Fine and Specialty Chemicals11.新严品开泼抗倒酯的合成研究朱长松'，黄斌，刘骏结'，阳军'， 吉建飞，王明亮2(1. 东南大学成贤学院化工与制药工程系，江苏南京210088;2.东南大学化学化工学院，江苏南京210088)摘要:以丙酮和马来酸二乙酯为原料，经过迈克尔加成、环合、酰化及重排反应合成了抗倒酯，4步反应总收率63. 4%。中间体及产品经'HNMR和质谱表征。该方法具有操作简单、成本低、收率高等优点，适合工业化生产。关键词:马来酸二乙酯;迈克尔加成;环合;酰化;重排;抗倒酯Study on synthesis of trinexapac-ethylZHU Chang-song', HUANG Bin', LIU Jun-jie', YANG Jun', JI Jian-fei'，WANG Ming -liang2(1. Department of Chemical and Pharmaceutical Engineering of Southeast University Chengxian College,Nanjing 210088，China;2. School of Chemistry and Chemical Engineering of Southeast University, Nanjing 210088, China)Abstract: Trinexapac -ethyl was synthesized by using acetone and diethyl maleate as the starting material viaMichael addition, cyclization, acylation and rearrangement. The total yield of four steps was 63. 4%. Structureof the product and intermediate was confirmed by ' HNMR and MS. This method has many advantages, such aseasy operation,low cost and high yield, which can be feasible to large scale preparation.Key words:diethyl maleate; Michael addition; cyclization; acylation; rearrangement; trinexapac-ethy!抗倒酯0] (Trinexapac-ethyl) 化学名为4-环酸二乙酯为起始原料，二乙胺催化下与丙酮加成反丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。应生成2;在氢化钠作用下，缩合成环得到3,不本品属环已烷二酮类植物生长调节剂，为赤霉素生分离，直接用环丙甲酰氯酰化得到4，然后在叠氮物合成抑制剂，通过降低赤霉素的含量控制植物旺化钠催化作用下发生重排，最终得到1,其合成路长，可被植物茎、叶迅速吸收，根部吸收很少，可线如下:在多种作物上使用。0文献报道的抗倒酯(1) 合成路线主要有(2~4:+, 人。 EIrNHNaHOEtOEt DMF(1)以马来酸二乙酯和丙酮为起始原料，经加成得到2，然后用乙醇钠缩合成环得到3，再经过酸化，环丙酰氯酰化得到4，最后在氰化钾或4-二甲氨基吡啶催化下重排得到1; (2)以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经氢化还原、酯化、酰化、重排得到9A1。方法一原料易得，但中间体及产物后处理繁琐，NaO)HONaN3.产物纯度不高，总收率不高;方法二第一步氢化反应条件苛刻，收率低。COOEt综合比较，我们对方法一-进行了改进，以马来中国煤化工MYHCNMH G收稿日期: 2011 -06-02基金项目: 2010 年江苏省高等学校大学生实践创新训练计划立项项目(苏教高[2010] 27 号，编号60)作者简介:朱长松(1989-)， 男，从事有机合成研究。通讯作者:黄斌(1980- )，男，硕士,讲师，主要从事有机合成研究。12●精细与专用化学品第19卷第8期该工艺操作简单，后处理容易，反应条件温.(3)，0.52g (0. 8mmol)叠氮化钠，1.6g (2.2和，反应收率高，易于工业化。mmol) N,N-二甲基甲酰胺，0.8g (79.2 mol)三乙胺，100mL 甲苯，90C搅拌反应4h，TLC监测1实验部分(展开剂: V (乙酸乙酯) : V (石油醚) -1 : 2)，1.1 仪器和试剂原料消失，反应结束。将反应液冷却至室温，加入仪器: X4型熔点测定仪，温度计未校正，上25mL水，用浓盐酸调节pH至3~4，分液，水相海金鹏分析仪器有限公司; Brucker 400M核磁共用甲苯萃取(2X70mL)，合并有机相，再用饱和振仪; Agilent 6120质谱仪。试剂:马来酸二乙酯、丙酮、二乙胺、NaH食盐水洗(2X 20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得(60%矿物油)、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、到棕黄色液体，减压(lmmHg)蒸馏收集175~石油醚、环丙甲酰氯、甲苯、饱和食盐水、无水硫180C馏分，得到14.8g黄绿色油状物，冷却固化得到白色固体1，收率74.0%。熔点34~35°C(文酸钠、三乙胺，均为市售分析纯。1.2 2-丙酮基-丁二酸二乙酯(2) 的合成献[36°C)。' HNMR (CDCI3 , 400MHz),8:1.13~将马来酸二乙酯18g (0. 10mol)，丙酮48g1.18 (m,2H);1. 25~ 1.34(m,5H);1.31~1.39(0. 83mol)，二乙胺1.49g (0. 02mol)投人(m,2H);2.69~ 2.97(m,4H);3.04~ 3.10(m,250mL高压釜，加热至160C，保温反应24h。冷1H);3.63~3.60(m,1H);4.15~4.23(q, 2H)。却至室温，首先常压蒸馏除去低沸物，然后减压MS(m/z) :253.2(M+，100%)。(2mmHg)蒸馏收集125~ 130C馏分，得到21.46g淡黄色液体2，收率为89. 2% , HNMR2结果与讨论.(CDCI3 ,400MHz),8:1.20~ 1.27(t, 6H);2.17(s,2.1 2- 丙酮基-丁二酸二乙酯(2) 的合成3H);2.60~3.30(m,5H);4.10~4.15(q,4H)。2-丙酮基-丁二酸二乙酯(2)的合成方法主要1.3 3乙氧羰基-5-氧环己-1-烯-1-醇环丙甲酸酯有2种I5.6]: (1)以氯甲酸异丙烯酯、过氧叔丁醇、(4)的合成句250mL的四口瓶中加人氢化钠3.8g丁二酸乙酯为主要原料经过自由基反应得到; (2)(60.55%，0. 18mol)和N，N-二甲基甲酰胺以马来酸二乙酯和丙酮经过迈克尔加成反应得到。100mL，搅拌，60°C以 下滴加20g (0. 087mol) 2后者原料易得，收率高，故采用第二种方法。到反应液中，滴加完之后加热至90°C，反应1h。2.2环合反应、 酰化反应TLC检测(展开剂为乙酸乙酯)，反应结束，得到文献报道C2.31的环合、酰化反应工艺大多分两棕黄色液体。冰水冷却控制10~20C，滴加环丙步进行。环合反应采用醇钠和醇的体系，反应完毕甲酰氯9.2g (0. 088mol)，反应液在室温下搅拌经过脱溶、酸化、萃取、浓缩，分离出中间体2,0.5h, TLC检测(展开剂: V (乙酸乙酯) : V然后在缚酸剂的作用下，用环丙甲酰氯酰化，经过(石油醚) =1 : 1)。反应结束，向反应液中加入酸化、萃取、干燥、浓缩得到中间体3。上述反应100mL水，用甲苯萃取(2X 75mL)，有机层用饱及后处理过程复杂，而且环合反应的溶剂醇必须完和食盐水洗(2X20mL)， 无水硫酸钠干燥，减压全去除，以避免影响酰化反应。脱溶，得黄棕色液体24.8g4，两步收率在本文中，我们对环合、酰化反应工艺进行了96.04%。' HNMR(CDCl3 , 400MHz)8:1.03~1.37改进，环合反应选择氢化钠和N,N-二甲基甲酰胺(m,7H);1.74~1.77 (m,1H);2.61~2.97 (m,的体系，不分离中间体3，反应结束后降温，然后4H);3.11~3. 21(m,1H);4.17~4.22 (q,2H);直接与环丙甲酰氯发生酰化反应，后处理采用直接5.98(s,1H),MS(m/z):253.2(M+，20%),185.2加水，用中国煤化工即可得到4，收(M+- C4 H,O, 100%)。率很高，LHCNMHG人下一步反应。1.4 4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧与文献报道的工艺相比，本工艺具有反应时间酸乙酯(1)的合成短、后处理容易、反应收率高等优点。向100mL四口瓶中加人20. 0g (79. 2mmol)2.3重排反应2011年8月朱长松等:抗倒酯的合成研究13在本文中，我们尝试过用4-二甲胺基吡啶和3结论氰化钾作为催化剂，发现反应较杂，副产物较多，收率不高。当选用叠氮化钠作为催化剂时，达到了以丙酮和马来酸二乙酯为原料，经过迈克尔加较满意的效果。由于重排反应是该工艺中收率较低成、环合、酰化及重排反应合成了抗倒酯，4步反的一步，因此对重排反应进行了优化。主要考察了应总收率63. 4% (四步反应收率相乘)。该合成工.反应温度和叠氮化钠用量对反应的影响。艺具有工艺简单、反应时间短、成本低等优点，适反应条件同1.4，考察了不同的反应温度、催合工业化生产。化剂用量对重排反应的影响，结果见表1和表2。参考文献表1温度对合成1的影响[1] Motojima K, Miyazawa T, Toyokawa Y, et al. Cyclohexane温度/C703010derivatives having plant growth regulating activities, and usesof these derivatives [P]. EP123001, 1984-10-31.收率/%45.564.274.0 .72. 4[2] 高敏，王晓钟，戴立言，等。抗倒酯的合成工艺[J].农药，2006，45:535-539.[3] Jianr-Lin Huang, Hun Ge Liu, Ding Yah Yang. Acyleyclohex-从表1可看出，90°C是最佳的反应温度。anedione derivatives as potentia! in vivo sequential inhibitors of4- hydroxyphenylpyruvate dioxygenase and GA20 3-hydroxy-表2催化剂对合成 1的影响lase [J]. Bioorganic &. Medicinal Chemistry Letters, 2003,(13): 927-930.n (NaN,) 'n <4)0.02 0.15 烧0. 010.0084] Brunner H G. Preparation of cyclohexanedionecarboxylic acidderivatives as herbicides and plant growth regulators [P].65. 867.2 74.0 69. 5US4693745, 1983-12-19.[5] Jaouhari R, Mailnad B, FlliatreC, et al. A free -radical aceto-nylation method [U]. Snythesis, 1982, 9:760- 763.从表2可看出，n (NaN:) : n (4)为0.01[6] Kokai J, Tokkyo K. Methyl and ethyI acetonylsuccinates [P].时，重排反应收率最高。JP59163346，1984-9-14.欧盟加速海上风电新兴产业的发展欧盟可再生能源技术处于世界相对领先水平。发展可再生能源已成为欧盟应对气候变化、实现能源战略、可持续增长及竞争力、发展战略性新兴产业的主要内容。欧盟及成员国在经济尚未完全摆脱全球金融危机、亟待解决“高负债，高失业”、普遍实行财政金融相对紧缩的“困难时期”，仍然围绕“创新、增长、竞争力”达成的共识，积极采取各种措施，加大对可再生能源技术的研发创新投人力. 度。旨在充分利用其先进技术，产学研用相结合，加速可再生能源新兴产业的发展。欧盟借助海上风↓力资源相对丰富和优质的特点，利用优惠政策和公共财政的杠杆作用，调动社会各方的投人和积极性，发展海上风力发电的举措已取得明显成效。根据欧洲风能协会(EWEA)的最新统计报告，截至2011年6月30日，欧盟8个成员国加挪威， 共建有49个海上风电场，已有1247座海上风机同输电网相连，总装中国煤化工2011年I正在建设的海上风电场共有11个，计划投资85亿欧元，总装机容量YHCNMHG新建的海上风机平均单机装机容量达3400kW，而2010年的平均单机装机容量为2800kW.