二乙二醇丙酸甲酯的合成与结构表征

第25卷,第2期化学分析计量Vol. 25. No. 22016年3月CHEMICAL ANALYSIS AND METERAGEMar.2016doi:10.3969/jisn10086145.2016.02.012二乙二醇丙酸甲酯的合成与结构表征施立钦,邱从平(宁波职业技术学院,浙江宁波315800)摘要采用二乙二醉和丙酸甲酯为主要原料,以钾为催化剂,在通N2气保护的条件下合成二乙二醇丙酸甲酯用离子排阻高效液相色谱法对合成的二乙二醇丙酸甲酯进行定量分析。最佳合成条件:二乙二醇与丙酸甲酯的物质的量比为1:2,催化剂的质量为反应物二乙二醇质量的1.5%,于25℃条件下反应24h,产物经硅胶柱分梯度洗脱,然后干燥,制得二乙二醇丙酸甲酯成品,收率为61.5%,纯度达995%用FTIR,HNMR,GCMS法对乙二醇丙酸甲酯的分子结构进行了确证。关键词二乙二醇丙酸甲酯;离子排阻柱;PEG修饰剂;核磁共振中图分类号:O6562文献标识码:A文章编号:10086145(201602-0041-04Synthesis and Structure Characterization of Methyl 3-12-(2-Hydroxyethoxy Ethoxyl PropanoateShi liqin, Qiu CongpingAbstract Diethylene glycol(PEG2)and methyl propionate as main raw materials, potassium as the catalyst and underthe conditions of N, gas protection, synthesis of diethylene glycol methyl propionate was developed. Quantitative analysof PEG-CO Me was carried out by using ion exclusion chromatography with high performance liquid chromatography.The optimal synthesis conditions were found that molar ratio of diethylene glycol and methyl propionate was 1: 2, catalystmass was 1.5% of PEG, mass, reaction time was 24 h at 25C, separated by silica gel column, eluted with ethyl acetate, thetarget product of PEGy-CO, Me was obtained. The yield rate was 61. 5% with the purity of 99.5%. The molecular structureof diethylene glycol methyl propionate was syndrome by FT-IR,H NMR, GC-MSKeywords methyl 3-[2-(2-hydroxyethoxy )ethoxy] propanoate; size-exclusion chromatography; PEG ylation; nuclearmagnetic resonance聚乙二醇(PEG)丙酸甲酯化修饰剂是一类功学院苏塞克斯公司在研发中,而药物的相关检测能性聚乙二醇修饰剂,它可将活化的PEG丙酸甲侧重于对修饰剂反应产物的分析。笔者对PEG酯通过化学方法偶联到蛋白、多肽、小分子有机药CO2Me化学结构进行表征,以期指导PEG药物修物上,改善药物的理化性质和生物学活性,改进药饰剂的制备、药理分析及药品测试等工作物动力学和药效,能显著增强药物的溶解性和稳1实验部分定性,减少免疫原性和抗原性,降低毒副作用,增加1.1主要仪器与试剂体内生物活性和疗效等功效,延长血浆半衰期和红外光谱仪:FTIR-8400S型,岛津(中国)有限增加体内系统暴露;增加体内生物活性和疗效;减公司;少给药次数,降低病人痛苦。二乙二醇丙酸甲酯高效液相色谱仪:LC20AT型,岛津(中国)有(PEG3COMe)是一种新型的功能性PEG修饰剂,限公司单体结构式如下气质联用仪:GCMS-QP2010SE型,岛津(中国)有限公司*浙江省宁波市自然科学基金(2014603):浙江省教育厅与浙江工业大学绿色化学合成技术国家重点实验室培育基地访问学者项图1PEG3CO2Me单体结构式日(FX2014142)国内外对于二乙二醇丙酸甲酯修饰剂的生产联系人:施立钦;Emal: nzyslqc@163com与鉴别极少报道,仅有德国西门子公司和加拿大科收稿日期:2015-12-18化学分析计量2016年,第25卷,第2期核磁共振光谱仪:DRⅹ400NMR型,德国布鲁的500mL圆底烧瓶中,加入一定量的二乙二醇克·道尔顿有限公司;(PEG,),开启磁力搅拌器,通N2进行保护,加入丙酸甲酯、二乙二醇:分析纯,上海化学试剂有1.5%PEG2质量的金属钾进行反应,待金属钾完限公司;全反应并消失后,滴加与PEG2质量相当的丙酸甲乙酸乙酯、正已烷:分析纯,杭州双林化工试剂脂,反应24h,制得PEG3CO2Me粗品。PEGCO3Me粗品经硅胶柱净化、乙酸乙酯梯度洗脱、真1.2二乙二醇丙酸甲酯的合成空浓缩、干燥,得PEG3COMe成品4。反应方程向装有磁力搅拌器、滴液漏斗和温控装置式如下CO MPEG溶液(25℃)PEG,-CO, Me1.3目标产物的分析测试表1不同反应条件对PEG3CO2Me收率的影响(25℃)1.3.1离子排阻高效液相色谱(HPLC)EG2:丙酸甲酯催化剂用量/%反应时间/h收率/%使用LC20AT型高效液相色谱仪, Bio-rad1.0:1.010:1.5HPX-87H色谱柱,以硫酸溶液(pH2.0)为流动相,1.0:20流量为0.8mL/min,柱温为55℃,检测波长为21010:2.0nm。绘制PEG3CO2Me的标准曲线,计算目标产物的含量。0:2.061,41.0:2.02.013.2傅立叶变换红外光谱(FTIR)1S1.0:2.01.5使用FTIR8400S型红外光谱仪,把PEG31.0:2.01.0:2.05CO2Me样品涂在KBr片上,采用30次不间断扫描,1.0:2.0存储测试数据的平均值比为1:2时,PEG3CO2Me收率最高。1.3.3核磁共振谱(NMR)21.2催化剂用量对PEG3CO2Me收率的影响使用DRx40NMR型核磁共振光谱仪,用重固定反应温度为25℃,反应时间为24h,PEG水(D2O)作溶剂,四甲基硅烷(TMS)作内标,记录与丙酸甲酯的物质的量比为1:2,考察催化剂金属核磁共振氢谱。钾用量对合成反应的影响。由表1可知,当催化剂134气相色谱一质谱(GCMS)用量为反应物PEG2质量的1.5%时,PEG3CO2Me使用GCMS-QP2010SE型气质联用仪进行定的收率最高。性分析,色谱柱为HP5型柱,FID检测器,两段程2..3反应时间对PEG1CO2Me收率的影响序升温,先以5℃/min从50℃升至120℃,再以固定反应温度为25℃,PEG3CO2Me的物质10℃/min从120℃升至220℃,然后进行测试。的量比为1:2,催化剂用量为反应物PEG2质量的2结果与讨论1.5%。由表1可知,随着时间的增加,PEG3CO2Me2.1二乙二醇丙酸甲酯合成条件的优化收率不断提高,反应24h后,PEG3CO2Me的合成考察不同反应条件对PEG3CO2Me合成的影反应基本稳定。响,结果见表l。因此PEG3CO2Me合成的最佳反应条件:21.1醇酯的摩尔比对PEG3COMe收率的影响PEG2与丙酸甲酯的物质的量比为1:2,催化剂的PEG2与丙酸甲脂摩尔比的理论值为1:1,但由质量为反应物PEG2质量的1.5%在25℃条件下反于酯交换反应的平衡常数比较小,若按理论值进行应24h,得到的产物粗品经硅胶柱分离,乙酸乙酯及配比,PEG3COMe的收率很低,因此通常采用丙正已烷梯度洗脱,浓缩,干燥,制得PEG3COMe成酸甲脂过量。固定催化剂用量为反应物PEG2质量品,收率为61.5%。的1.5%,并于25℃下反应24h。22PEG3COMe的结构表征67由表1可知,随着丙酸甲脂量的增加,PEG32.2.1高效液相色谱分析CO2Me收率升高,当PEG2与丙酸甲酯的物质的量采用离子排阻高效液相色谱法对PEG3L钦,等:二乙二醇丙酸甲酯的合成与结构表征43CO2Me样品含量分析,色谱图如图243.23.028化学位移/10°图2PEG3CO2Me样品的高效液相色谱图图4二乙二醇丙酸甲酯的HNMR谱图由图2可知,在相同的色谱条件下,试品PECOMe的保留时间为169min,与标准品的保留时0-cc-0c-H-0C-c④⑤间完全一致,色谱图中除目标物色谱峰外别无杂峰,图5二乙二醇丙酸甲酯单体中的质子标号以外标法计算纯度达到99%以上89表2PEG3CO2Me的HNMR质子峰指认22FTR分析分子基团质子序号图3为PEG3CO2Me的FTIR谱图。-CH33.702.623.72⑤3.64390034002900240019001400900400波数图3PEG3COMe的FTR谱图图3中,3577cm处为O-H伸缩振动吸收峰,说明羟基的存在;2953,2883cm1为亚甲基CH115131的伸缩振动;1734cm为C=O伸缩振动而引起的强吸收,说明酯的存在;1445,1273cm为CH的100125150175200化学位移/106面内弯曲变形振动峰;1200cm1为COC的伸图6二乙二醇丙酸甲酯的GCMS谱图缩振动;931,882cm为CH的面外弯曲变形振131分别对应于一CHCH2OH,一 CHCHCH2-OH动峰-CH,CH, COOCH3,-0-CH2CH2-0-CH, CH2-OH由以上分析可知,PEG3COMe的所有特征峰COCH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2-CH2-OH均在谱图中出现,说明样品与标准品具有相同的结-OOC-CHCH- 0-CH-CH2OCH2CH2-OH,构特征。与PG3CO2Me的组成非常吻合,说明该样品为目22.3HNMR分析标产物。PEG3CO2Me的HNMR谱图如图4所示。3结语将分子中质子的种类按图5标号,质子峰的指认列优化合成PEG:CO2Me的反应条件,得到最佳于表2。样品HNMR谱图中的质子峰及表2中的工艺的参数:在25℃条件下反应24h,PEG2与丙酸各质子峰指认,能清楚地表明样品与PEG、CO,Me甲酯的物质的量比为1:2,催化剂的质量为反应物质子峰高度吻合。PEG2质量的1.5%,经硅胶柱分离提纯,离子排阻高224GCMS分析效液相色谱法定量分析,含量达995%,合成的目标PEG;COMe的GCMs谱图如图6所示。图物得到傅立叶变换红外光谱、核磁共振、质谱方法的6中各主要质谱峰化学位移δ45,59,87,99,115,共同确证。(下转第68页)化学分析计量2016年,第25卷,第2期果的相对标准偏差为2.34%~6.19%,满足GB/T粮食与油脂,2003(3):42-4327404-2008《实验室质量控制规范食品理化检测》「2]岳振峰,蓝芳,谢丽琪,气相色谱-质谱法测定XO酱中BHA中对检测重复性的要求0BHT和TBHQ[J].中国粮油学报,2004(5):16-17表2精密度试验结果[3]白广东.食用动物油脂中抗氧化剂BHA、BHT和TBHQ测定方平均值/RSD/的探讨[J].化工管理,2014(14:28-31[4]毕艳兰,王宏雁,郭诤TBHQ及其合成过程中衍生物在常温和484,493,489,449,42.8,43.7高温下抗氧化活性的研究[J].中国粮油学报,2005(2):36-37978,92.1,96.5,89.2,939,87.5927[5]黄永忠.气相色谱法检测食品中抗氧化剂BHA、BHT和TBHQ6.2,138.9,137.8,143.2,1397,1314139.5200192.1,186.6,184.,195.1,1852,185.8188.2[J].广东化工,2015(3):41-423结语[6]林春晓,付斌,叶泽群,等.气相色谱法检测食用油脂中BHA采用凝胶净化色谱对植物油样品进行前处理,BHT样品前处理方法硏究[J」.中国热带医学,2005(4):52-547]穆同娜,许华,李伟.凝胶渗透色谱-气相色谱法测定食用油脂2次净化除去样品中的油脂,然后用气相色谱法测中抗氧化剂BHA、BHT[J].食品工业科技,2007(1):2326定其中TBHQ的含量,回收率测量精密度满足方81乙小娟,朱加叶,王莉,气质联用法测定食品中特丁基对苯二酚法学要求。该方法采取自动浓缩定容前处理,适于[J].食品科学,2007(6:33-3大批量植物油样品的检测,亦能有效保证检测人员[9]潘媛,张晓红.HPC和GC对食用油脂中抗氧化剂BHA,身体不受有毒有机溶剂侵害BHT,TBHQ的测定[J].云南大学学报:自然科学版,2008(s1)参考文献32-33[1]余以港黄伟,林华山特丁基对苯二酚(TBHQ)应用与检测[J[10GB/T274042008实验室质量控制规范食品理化检测[S]0Q000000000000000000000000000000000000000000000009000000900000000000000(上接第43页)参考文献合成材料老化与应用,2005,34(4):23-26[1] Narimasu s, Yoshioka y, Watanabe h,etal. Lysine-[6]李早英,王凯,赵一玫,等,三种尾式卟啉的合成及结构表征[J]deficientlymphotoxin-a mutant for site-specific PEGylation [J]有机化学,2003,23(3):265-269Cytokine, 2011. 56(2): 482]郡鸿飞刘元俊冀克俭,等羟基铝离子柱撑蒙脱石材料的制[7]杨晓琴,曾韬.环氧冰片烯的合成与结构表征[J].林产化学与工业,2012,32(1):71-74与结构表征[J],化学分析计量,2015,24(1):61-63]黄斌,程德军.N{1-5-溴2(4氯苄基)氧基]苄基}哌啶4[8] Ryan S M, Mantovani G, Wang X,etal. Advances in pegyla基)-3-氯-N乙基苯甲酰胺的合成及表征[J].郑州大学学报tion of important biotech molecules delivery aspects [J]. Expert理学版,2014,46(4):934]王品,魏莉,赵吉祥,等.基于杂多酸离子液体的合成与表征1.[9】翟晚板,张春水,高利生,高效液相色谱外标工作曲线法测定大大连工业大学学报,2015,34(1)4044麻树脂中四氢大麻酚含量的不确定度评定[J].化学分析计量5]贾志欣,杜明亮,郭宝春,等液体聚异戊二烯的结构表征[J」2012,21(5):8-1(上接第62页)[21 EPA METHOD 9065 PHENOLICS( Spectrophotometric,anual环经济,2014,34(10):60624-AAP with Distillation )[S I8]李钟玮,梁健,王学军,等土壤中挥发酚的测定及质量控制[J][3]ISO6439-1984水质酚指数的测定蒸馏后4-氨基安替比油气田环境保护,1997,7(3):41-43林光度测定法[S]9]齐占虎.土壤中挥发酚的测定[J].河北化工,2009,32(9)[4]葛明,吕清,秦宏兵,等.间隔流动分析仪测定水中的挥发酚[J72-73污染防治技术,2008,21(4):103-1010 EPA SW-846 The methods for evaluating solid waste, pl5]郑素琴, SKALAR San++型连续流动分析仪测定水中挥发酚的chemical methods[S]方法研究[J].水利科技与经济,2011,17(7):2629[∏]」张英利,许安民,尚浩博,等,AA3型连续流动分析仪测定土壤6]黄晶,黄莹,黎莉,等.流动注射分析法在农村环境土壤挥发酚测和植物全氮的方法研究[J].西北农林科技大学学报:自然科定中的应用[J].污染防治技术,2013,26(2):5363学版,2006,34(10):128-1327」张吉喆.土壤挥发酚测定前处理方法的比较[J].环境保护与循