芬戈莫德的合成

pr19(2芬戈莫德的合成芬戈莫德的合成邓银来,梁鹏,武卫,朱崇泉江苏吴中苏药医药开发有限责任公司,南京210009摘要芬戈莫德的合成及工艺优化,以正辛基苯和3-溴丙酰氯为原料,经酰化、硝化、还.原、羟甲基化、氢化反应制得,总收率28.1%,且便于工业化生产。关键词芬戈莫德;正辛基苯;3-溴丙酰氯;合成中图分类号R914.5 文献标志码 A文章编号1673-7806(2011 )02- -182-02芬戈莫德(Fingolimod)是诺华(Novartis)公司开和 ,原料易得,操作简单,总收率达到28.1%。发的、全新的、单一使用的革命性移植治疗用药;是2实验部分 .一类新型被称为1-磷酸鞘氨醇受体(sphingosine-1-phosphate receptor,S1P-R) 阻滞剂的首个商品2.1实验仪器药物;能够可逆性使淋巴细胞远离移植物,以预防TBiuCHI B- -540熔点仪;岛津UV- -2501PC紫外细胞损伤移植物;2010年9月美国FDA批准上市,光谱仪;NicoletAvatar360FT-IR红外光谱仪;主要用于治疗复发性多发性硬化症.减少临床加重Agilent 1100 质谱仪;Bruker ACF-300 核磁共振的频数和延缓身体残疾的积蓄1-4。仪。2.2实验 操作1合成路线2.2.1对-辛基-3- 澳苯丙酮(3)的合成121 g(0.637芬戈莫德合成的阿方法主要有:以乙酸苯乙酯.mol)辛基苯和124 g(0.727 mol)3-溴丙酰氯,800 mL为原料,经傅克酰化、还原、水解、卤代、缩合、还原正己烷,加入装有干燥管的2L三口瓶中,外用冰水等8步反应制得,总收率为15.9% ,操作较复杂且过浴冷至39C,加入97 g(0.73 mol)无水AlCl,搅拌反程中用到氢氧化锂和四氢铝锂等危险、贵重试剂,应0.5h,撤去冰水浴搅拌1 h,再加热回流反应0.5成本较高、环境污染大;以对氯苯甲醛和辛基碘化h,完毕。搅拌下倒人1500mL冰水中有固体析出,锌为原料,8步合成得到芬戈莫德，总收率为12%,过滤,滤液分去水层,滤饼用正已烷溶解,合并正己此路线中间体制备困难,不易纯化,原料辛基碘化烷层,用水洗2次,加无水硫酸镁干燥,过滤,臧压蒸锌也不易得。我们参考文献设计了新的合成路线,干,有大量固体析出,过滤,少许正已烷洗涤,室温真空如图1。该路线共5步反应,步骤相对要少,条件温干燥,得163.8g干品,收率79.1% ,mp 51-56C。NOGH一_十ClHy-AIQ,2OH CH2OHHCHOO2CH2OH-一Are CH2OH .CqMyrCgH,rOE1图1芬戈莫德的合中国煤化工.TYHCNMHG作者简介邓银来,男,工程师 Tel: 025- -83274069E-mail: dengyinlai@163.com收稿日期2010-11-02 修回日期 2010-12-14中1821; 药学与临床研究|HPharmaceutical and Clinical Research2.2.2对-辛基-3- 硝基苯丙酮(4)的合成70g(0.216乙酯20mL放冰箱，过滤得白色固体2.9g,加入25mol)对-辛基-3~溴苯丙酮和340 mL二甲基甲酰胺mL乙醇氯化氢,60 mL乙醚,放冰箱,过滤,用乙醚(DMF)混合,外用冰水浴冷至20C以下,加入61g洗涤，得到2.1g白色片状固体，收率65.6% ,mp(0.884 mol)亚硝酸钠,20C保温反应2h,搅拌下倒106~ 108C,纯度99.9%(HPLC归- -化法)。MS(ESI, .人1200mL水中,析出微黄色固体,过滤,水洗,真m/z): 308[M+H]*。HNMR(CDCl):δ 7.03(d,2H,J=空干燥,粗品用450mL正已烷,1g活性炭加热回流7.9 Hz,ArH) ,6.94(d,2H,J=7.9 Hz,ArH),4.96(br,脱色0.5h,过滤,冷却结晶,过滤,室温真空干燥得2H ,0H)。3.77(br,4H,CH2),2.57(br,2H ,CH2),2.42白色固体49.6g,收率79% ,mp 53~579。(t,2H,J=7.1 Hz,CH2), 1.94 (br,2H,CH2),1.48(br,2.2.3对-辛基 3-硝基苯丙醇(5)的合成l3g(0.0452H, CH2),1.25 (br, 10H ,CH2) ,0.87 (t,3H,J =6.66mol)对-辛基-3-硝基苯丙酮和180 mL异丙醇混合Hz ,CH3)。溶解,室温加入5.4 g(0.146 mol)硼氢化钠,搅拌反.应至反应体系由桔黄到全白,过滤,滤饼用少许异参考文献丙醇洗,倒人100 mL冰水中,用稀醋酸调pH至6,1] 付德才,郑妆娜,吕海军,等.免役抑制剂FTY720的研分出上层油层,水层用乙醚提取3次,合并提取液究进展].中国新药杂志,2007.16(8):582-5.和油层,水洗两遍,无水硫酸镁干燥,减压蒸去溶剂[2] 黄洪锋， 陈江华.新型免役调节剂FTY720研究进展[] .(水浴509C)。得淡绿色液体15 g,无需纯化直接进国外医学泌尿系统分册,00.24(1);117-20.1行下一步反应。13] Durand P, Peralba P, Siera F, et al. A new fficien2.2.4 2-羟甲基-2-硝基-4-(4-辛基苯基)-1,4-synthesis of the immupsppressive agent FTY-720[小Synthesis, 2000,15(4): 505-6.丁二醇(6)的合成7 g(0.233 mol)多聚甲醛,70 mL[4] Kiuchi M, Adachi K, Kohara T, et al. Synthesis and1,4-二氧六环,4mL三乙胺混合置于三口圆底烧瓶immunosuppressive activity of 2 -substituted 2 -amino4中,搅拌下加人对辛基-3-硝基苯丙醇15g,缓慢propane-1,3- diols and 2-aminoethanolsUJI J Med Chem加热至70C,保温反应2h,减压蒸去溶剂,放人冰2000, 43(15): 2946-9.箱冷却结晶,过滤,滤饼用80mL四氯化碳和2mL氯[5] Fujita T, Sasaki s, Yoneta M, et al. 2-Amino-1,3-仿混合液精制,活性炭脱色,冷却结晶,过滤,50C午propanediol compound and immunosuppressant: WO燥,得白色固体10.9g,收率68.6% ,mp 81~83C。9408943|P]. 1994- 08- 09.2.2.5 2- -氨基-2-羟甲基-4-(4-辛基苯基)-丁醇[6] Kalita B, Barua NC, Bez G, et al. Synthesis of 2-nitro(1)的合成2-羟甲基-2- 硝基-4-(4-辛基苯基)-alcohols by regioselective ning opening of epoxides with1,4丁二醇3.4g, 10%的钯碳1g,乙酸20 mL,无水MgSO/NeOHNaNO2 system: a short synthesis ofimpuppressive agent FTY-720 []. Syn Lett, 2001,乙醇100 mL加人到高压釜中,在359C、30 kPa压力91(4): 11-3.下反应12h,过滤,碳酸氢钠调pH至8,减压蒸出甲醇,用乙酸乙酯提取，脱色干燥,过滤,蒸干,加乙酸Synthesis of FingolimodDENG Yin-lai, UANG Peng, WU Wei, ZHU Chong- -quanJiangsu Wuzhong Suyao Pharmaceutical Development Lld, Narjing 210009, ChinaABSTRACT Fingolimod was synthesized from 1-phenyloctane and 3-bromopropionylchloride by Friedel-Crafts acylation, nitration, reduction, hydroxymethylation and hydrogenation, with an overall yield of 28.1%and was suitable for the industrialized scale of production.KEY WORDS Fingolimod; 1-Phenyloctane; 3-Bromopropionylchloride; Synthesis中国煤化工YHCNMHG