Fridamycin E的合成

●972●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)Fridamycin E的合成陈迁'，宋光泉”(1.广东工业大学轻工化工学院，广东广州510006; 2. 仲恺农业工程学院化学化工学院，广东广州510225)摘要: 1,5- 二羟基蒽醌与3-氯-2-甲基丙烯经取代反应得1-羟基-5-<(2- 甲基烯丙氧基)蔥醌，经连=亚硫酸钠还原后进行克莱森重排制成1,5-二羟基-2-(2-甲基烯丙基)蒽醌，与间氯过氧苯甲酸发生环氧化反应，再与氰化钾进行区域选择性环氧开环，最后经水解得fridamycin E,总收率约14%。关键词: fridamycin E; angucycline 类抗生素:蒽醌;合成中图分类号: R978.1+9文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2013) 10-0972-03Synthesis of Fridamycin ECHEN Qian', SONG Guangquan2(1. School of Chemical Engineering and Light Indusr; Gruangdong University of Technology, Guangzhou 510006;2. College of Chemistry and Chemical Engineering, Zhongkai University of Agriculture and Engineering, Guangzhou 510225)ABSTRACT: Fridamycin E was synthesized from 1,-dihydroxyanthraquinone by mono-substitution with 3-chloro-2-methylpropene to give 1-hydroxy-5- (2-methlallyloxy) anthraquinone, which was subjected to reduction with Na2S2O4and Claisen rearrangement to afford 1,5-dihydroxy-2- (2-methylalyl) anthraquinone, followed by epoxidation withm-chloroperbenzoic acid, regioselective epoxide ring-opening reaction with potassium cyanide and then hydrolysis in14% overall yield.Key Words: fridamycin E; angucycline antibiotics; anthraquinone; synthesisAngucycline类抗生素是一类具有广 泛生物活异构体的全合成已有报道[,59。其中，Krohn 等[3]性的苯并蒽醌类化合物，具有抗肿瘤、抗菌、抗利用格氏反应构筑叔丁醇侧链作为关键步骤完成了病毒、酶抑制、血小板凝集抑制以及免疫调节等外消旋体的合成，但路线较长，总收率仅2.9%。活性012。其中fridamycin E,化学名4-(1,5-二羟.本研究参考相关文献[10,以图1所示路线制基-9,10-二氧-9,10-二氢蒽-2-基)-3-羟基-3-甲得1。以1,5-二羟基蒽醌(2)为原料，先用3-氯-基丁酸(1)，可从链霉菌Streptomyces parvulus菌2-甲基丙烯单取代2的酚羟基得1-羟基-5-(2-甲丝体中分离得到，对革兰阳性菌具有显著活性[1-3),基烯丙基氧基)蔥醌(3)，3经连二亚硫酸钠还原也是fidamycinA、B、D, vineomycin B2、C, hima-为蒽二酚中间体后，再经热驱动下的克莱森重排得lomycin A、B, amicenomycin B和grincamycin B、C、到1,5-二羟基-2-(2-甲基烯丙基)蒽醌(4)。4于D等angucycline类抗生素的重要糖苷配基[14)。最.室温与间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)发生环氧化反应新研究发现，1对革兰阴性菌如大肠杆菌也有明显得1,5-二羟基-2-(2-甲基环氧乙烷甲基)蒽醌(5),抑制作用(MIC=8 umol/L) 5s。其外消旋体及立体酚羟基可不受影响。5与氰化钾发生区域选择性的环氧开环反应得4-(1,5-二羟基-9,10-二氧代-9,10- .收稿日期: 2013-02-21基金项目:国家自然科学基金资助项目(2124202)二氢蒽-2-基)-3-羟基-3-甲基丁腈(6)，但由于5作者简介:陈迁(1977-)， 男，博士，副教授，从事药物合成研在碱性条件下不稳定.会发生分子内环氧开环反应,究Tel: 013822136153所以此步收中国煤化工经氢氧化钠水E-mail: qianchen@gdut.edu.cnDYHCNMH G解得1。此法不儿人公心，心认T为14%。.中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(10),973●r CH38 OH?‘QHoQH OHH2CCH2_ NaSO4、CHreflux=CHK2CO3,KIlDMF/H2OCHsDMF, 75%C克莱森重排OH oOHOH OH? OHi OH8 QHq9 OHC0OH .eCH21. KCN,KINaOHCH，HzCDMSOHsC oH一 refuxHzC oHCH,Cl2, rt600COH 0H0H o.OH (5图11 的合成路线实验部分无水硫酸钠千燥后过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶1-羟基-5-(2-甲基烯丙氧基)蔥醌(3)[10]色谱柱(洗脱剂同3)分离，得橙色固体4(0.79 g,将2(购自Aldrich公司，纯度85%，8.47 g,89% )，mp 154~ 156 C。R,0.35(展开剂:含30.0 mmol)、3-氯-2-甲基丙烯(购自Aldrich 公10%乙酸乙酯的环已烷)。'H NMR (600 MHz,司，纯度90%，4.40 ml, 40.5 mmol)、无水碳酸钾CDCIl)8: 13.05 (s, 1H), 12.70(s, 1H), 7.85 (dd,J=7.8、(22.9 g，166 mmol)和碘化钾(1.76 g, 10.5 mmol) .1.2 Hz, 1H), 7.81 (d,J=7.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.8、加入到DMF(400 ml)中，于75 C搅拌7h后过滤，7.8 Hz, 1H), 7.57(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.4、滤渣用丙酮(100 ml)洗涤。合并滤液及洗液，减0.6 Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 4.74(s, 1H), 3.49(s, 2H),压浓缩，剩余物经硅胶色谱柱[洗脱剂:石油醚-1.78(s, 3H); 'C NMR(150 MHz, CDCI,)8: 188.2,乙酸乙酯(9 : 1)]分离，得橙色固体3(3.70 g, .187.8, 162.7, 161.2, 143.0, 137.0, 136.5, 133.3, 131.4,42%),mp160~ 162C (文献10]: 161~162 C)。124.8, 119.3, 119.2, 119.0, 116.1, 15.5, 112.9, 37.4,R,0.5(展开剂:含20%乙酸乙酯的环己烷)。22.5。与文献[5]报道一致。'H NMR (600 MHz, CDCl)8: 12.45(s, 1H), 7.94 (dd,1,5- 二羟基-2-(2-甲基环氧乙烷甲基)蒽醌(5)J=7.8、1.2 Hz, 1H), 7.76(dd, J=7.8、1.2 Hz, 1H),将4(0.75 g，2.55 mmol)溶于二氯甲烷(25 m1)7.68 ~ 7.62 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd,中，室温加入70%间氯过氧苯甲酸(0.94g,J=8.4、1.2 Hz, 1H), 5.35(s, 1H), 5.09(s, 1H), 4.63(s,3.81mmol)。搅拌3h后加入饱和碳酸氢钠溶液2H), 1.92(s, 3H); 'C NMR(150 MHz, CDCI]) 8:(15 m1)淬灭反应。反应液用二氯甲烷(20 mlx3) .188.6, 181.3, 161.9, 159.5, 139.6, 136.8, 135.3, 135.0,萃取，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，剩余134.8, 122.8, 121.7, 119.8, 119.5, 119.3, 115.6, 113.3,物经硅胶色谱柱(洗脱剂同3)分离，得橙色固体72.8, 19.3。与文献10)报道一致。5(0.67 g, 85%)，mp 136~ 138 C。R,0.21(展1,5-二羟基-2-(2-甲基烯丙基)蔥醌(4)[10]开剂同4)。EI-HRMS实测值(CiH2O,计算值):在氩气保护下将连二亚硫酸钠(1.04 g,310.083 2(310.083 6); 'H NMR (400 MHz, CDCI,)8:6.0 mmol)溶于水(200 ml)和DMF (100 ml)的混13.08(s, 1H), 12.68(s, 1H), 7.85(dd,J=8.0、1.2 Hz,合溶剂中。加热至90 C加入3(0.88 g，3.0 mmol)1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.4 Hz, 1H),的DMF (100 ml)溶液。加热回流3 h后加入氢氧化7.66(dd,J=7.6、4.0 Hz, 1H), 7.32(dd,J=8.4、1.2 Hz, .钠(0.30 g, 7.5 mmol)。继续回流45 min,反应液.1H), 3.12(d,J=14.4 Hz, 1H), 3.04(d,J=14.0 Hz, 1H),冷却至室温，用乙酸乙酯(200 mlx3)萃取。合并2.67(d,J=4.8中国煤化 1H), 1.37(s,有机层，用饱和氯化钠溶液(200 mlx5)洗涤，经3H); I'C NYHCNMHG 188.2, 187.8,.●974●中国医药工业杂志Chinese Joumnal of Pharmaceuticals 2013, 44(10)162.7, 161.2, 138.4, 136.7, 134.1, 133.2, 131.8, 125.0,1H), 3.14(br s, 1H), 3.10(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.05 (d,119.4, 118.9, 116.1, 115.8, 56.4, 53.4, 35.8, 21.4;J=13.2 Hz, 1H), 2.56(s, 2H), 1.30(s, 3H); "C NMRIR(KBr)v(cm): 3039, 2 924, 1633, 1 598, 1 390,(100 MHz, (CD)2CO)8: 189.2, 188.8, 173.9, 162.4,1 301, 1 245, 794, 777。162.3, 140.9, 137.9, 136.0, 134.2, 132.4, 125.5,4-(1,5-二羟基-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-120.0, 119.2, 116.9, 116.3, 72.2, 45.5, 40.8, 27.2;基)-3-羟基-3-甲基丁腈(6)IR(KBr)v(cm): 3412, 1 709, 1 632, 1 248。与文将5(0.31 g，1.0 mmol)溶于无水二甲亚砜献13.S.9) 报道- -致。(10 ml)中，加入氰化钾(0.32 g, 5.0 mmol)、碘化钾(0.017 g, 0.1 mmol)和4A分子筛(500 mg)。参考文献:60 C搅拌过夜后加水(10 m1)淬灭反应。反应液.1] Rohr J, Thicricke R. Angucycline group antibiotics [J]. Nat用二氯甲烷(50 mlx3)萃取，经无水硫酸钠干燥Prod Rep, 1992, 9(2): 103-137.后过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶色谱柱[洗脱2] Kharel MK, Pahari P, Shepherd MD, et al. Angucyclines:biosynthesis, mode-of-action, new natural products, and剂:二氯甲烷-甲醇(40 : 1)]分离，得黄色固体synthesis [J]. Nat Prod Rep, 2012, 29(2): 264-325.6(0.19g，56%)， mp 176~ 178 C。R, 0.10(展开3] Krohn K, Baltus W. Synthesis of rac- and ent-fridamycin E剂同3)。ESI-HRMS实测值(CjH,OJN,计算值):[J]. Tetrahedron, 1988, 44(1): 49-54.338. 102 8(338.102 3); 'H NMR (400 MHz, CDCI])8:4] Huang H, Yang T, Ren X, et al. Cytotoxic angucycline class12.96(s, 1H), 12.42(s, lH), 7.88 ~ 7.85 (m, 2H),glycosides from the deep sea actinomycete Streptomyces lhusi-tamus SCsIo LR32 [J].J Nat Prod, 2012, 75(2): 202-208.7.73 ~ 7.65 (m, 2H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.23 (d,5] Chen Q, Mulzer M, Shi P, et al. De novo asymmetricJ=14.4 Hz, 1H), 3.11(d, J=14.0 Hz, 1H), 2.62(d,synthesis of fridamycin E [J]. Org Lett, 2011, 13(24):J=16.8 Hz, 1H), 2.57(d,J=16.8 Hz, 1H), 1.45(s,6592-6595.3H); 'C NMR (100 MHz, CDCI3)δ: 188.4, 187.4,6] Pausler GM, Rutledge PS. Experiments directed towards the162.8, 160.8, 139.3, 136.8, 132.9(2C), 132.4, 125.4,synthesis of anthracyclinones. 23. A synthesis of fridamycin119.6, 119.3 (2C), 117.5, 116.0, 72.0, 41.0, 31.4, 27.2;E [J]. Aus.J Chem, 1994, 47(12): 2135-2147.IR(KBr)v(cm^'): 3 468,2 925, 1629, 1 600, 1 583,7] Pausler GM, Rutledge PS. Titanium mediation of aldolreactions in fridamycin and vineomycinone syntheses [J].1 429, 1372, 1 310, 1 258, 1 079, 786, 696。Tetrahedron Lett, 1994, 35(20): 3345-3348.Fridamycin E(1)8] Matsumoto T, Jona H, Katsuki M, et al. Effcient method将6(0.17 g, 0.50 mmol)溶于1 mol/L氢氧化for introducing vineomycin-fridamycin-type side chain.钠溶液(18ml)中，加热回流过夜。反应液冷却Total synthesis of fridamycin E [J]. Tetrahedron Ler, 1991,至室温，加入1 mol/L盐酸(24 ml)，用二氯甲烷32 (38): 5103-5106.(50 mlx3)萃取，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤9] Ueberbacher BJ, Osprian I, Mayer SF, et al. A chemo-液浓缩，剩余物经硅胶色谱柱[洗脱剂:二氯甲enzymatic, enantioconvergent, asymmetric total synthesisof (R) fidamycin E [n]. Eur J Org Chem, 2005, 2005(7):烷-甲醇(10 : 1)] 分离，得橙色固体1(0.14 g,1266-1270.81% )，mp 142~ 144 C。R,0.10[ 展开剂:二10] Beauregard DA, Cambie RC, Higgs KC, et al. Experiments氯甲烷-甲醇(10 : 1)]。ESI-HRMS实测值directed towards the synthesis of ant bracyclinones. 21.(C,H。O,Na,计算值): 379.079 4(379.078 8);Claisen rearrangements of some mixed allyl ethers [J]. Aust'H NMR (400 MHz, (CD,) 2CO)8: 13.11(s, 1H),J Chem, 1994, 47(7): 1321-1333.12.59(s, 1H), 7.83 ~ 7.73 (m, 4H), 7.34 ~ 7.32 (m,中国煤化工MHCNMHG.