Plerixafor的合成

●398●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(6)Plerixafor的合成苏靖'，刘瑶，郑志兵，李松3*(1.沈阳药科大学，辽宁沈阳1006; 2. 吉林大学药学院，吉林长春130021; 3. 军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)摘要:二(3-氨基丙基)乙二胺经对甲苯碘酰化、与1,2-二 (对甲苯磺酰氧基)乙烷闭环、90%硫酸脱保护、氢氧化钠碱化制得.4.8.11-四氨杂环十四烷，再经N.V,NM-=三保护、 与a.,a-二溴对 二甲苯桥连、脱保护及成盐制得抗肿瘤药plriafor,总收率约19%。关键词: plerixafor; 趋化因子受体4拮抗剂:抗肿瘤药:合成中图分类号: R979.1文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2007)06-0398-03Synthesis of PlerixaforSU Jing', LIU Yao, ZHENG Zhi-bing，LI Song*(1. Shenyang Pharmaceutcal University, Shenyang 10016; 2. School of Pharmacy, Jilin University, Changchun 130021;3. Institute of Pharmacology & Torxicology, Academy of Miliary Medical Science, Beijing 100850)ABSTRACT: Plerixafor was synthesized from bis (3-aminopropyl) ethylene diamine by sulfonylation withp-toluenesulfonyl chloride, cyclization with ethylene bis (p-toluenesulphonate) , deprotection with 90% concentratedsulfuric acid to give 1,4,8,11-traazacycloteradecane, which was subjected to protection followed by condensation witha, a'-dibromo-p xylene and then deprotection with an overall yield of about 19%.Key Words: plerixafor; CXCR4 antagonist; anti-tumor agent; synthesisPlerixafor(AMD3100，1)， 化学名为1,'- [1,4-盐制得B.s), 但5价格昂贵，且不易制备。本研究参亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷八考 相关文献'，用二(2-氨基丙基)乙二胺(2)经保氢溴酸盐二水合物，是美国Genzyme公 司研发的趋护、环合、脱保护制得5，并优化了工艺:磺酰化化因子受体4(CXCR4)的专- -性拮抗剂"。 临床研保护时用乙醚替换四氢呋喃作溶剂，后处理时可避究表明，本品能大幅度提高患者的白细胞数量并促免用水萃取时的乳化现象和柱色谱分离:闭环制备进造血干细胞从骨髓向血液流动，与粒细胞集落刺4时，用无水碳酸钾替换价昂的碳酸铯6,同时革激因子(G-CSF)有协同作用;已用于多发性骨髓瘤除柱色谱分离，收率由52%提高到62.5%;脱保护与霍杰金淋巴瘤患者干细胞移植的临床实验21。目制备5时，用90%硫酸替换48%氢溴酸，反应时间前，1治疗白血病的II期临床试验正在进行中。由72h缩至48h,收率可由45%提高到84.6%。制备1的合成可以1,4,8,11-四氮杂环十四烷(5)为原6时尝试了多种保护试剂，磷酰基"保护可克服过料，经保护(如对甲苯磺酰基，甲磺酰基，磷酰基度取代，但需绝对无水，且投料比要求极严格，不等)、与a,a'-二溴对二甲苯桥连，最后脱保护、成易操作:后选用对甲苯磺酰基，控制反应温度及投料比后，收率61.9%。改进后的工艺原料易得、操收稿日期: 206-11-07; 修回日期: 2007-04-20作简便，1粗品经95%乙醇重结晶即得纯品，总收基金项目:国家重点基础研究发展计划(973计划)资助项目率约为18.7%。(2004CB518908)作者简介:苏靖(1979)， 男，博士研究生，专业方向:药物化实验部分学。E-mail: michael. su7910@126 com中国煤化工酰基)-二(3-氨基丙通讯联系人:李松(1963)， 男，博士生导师，从事计算机辅助药基)MYHCNMHG物设计研究。Tel: 010-66931642; Fax: 669312502(购自Alfa, 5.2g, 30mmol) 和10%氢氧化钠中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(6)399●Ts后H NH:Ts-0 0-Ts1)90% HSO,H HNCHON, K.C2) NOH小Ts345]后PrTsCICH.CL心CH.CN, KCO,,NH HNCH,COOH, HBaNHH图1 1的合成路线溶液(50ml)置250m1三颈瓶中，0C缓慢滴加对甲苯氧化钠溶液(90ml)，用氯仿提取(100m1x3),氯仿磺酰氯(25.0g, 130mmol) 的乙醚(100ml)溶液，2h层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，，内滴毕，室温搅拌过夜，过滤，滤饼依次用水、乙剩余物干燥后用甲苯重结晶，得白色固体5(2.2g, .醇、乙醚洗涤，减压干燥，得白色固体3(19.2g,84.6%)，mp 183~185"C (文献[8]; 185~186'C)。80%)，mp 161~163"C(文献f: 162~164"C) 。'HNMR (CDCI)8: 1.72(t, 4H), 2.23(s, 4H), 2.68(s,1,4,8,11-四(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环8H), 2.75(t, 8H)。FAB-MS (m/z): 201[M+H]*。十四烷(4)1,4,8,-三(对甲苯磺酰基)-1,4,8,11-四氮杂环3(7.9g，10mmol)、 无水碳酸钾(10.0g,十四烷(6)100mmo1)和无水乙腈(200m1)置500ml三颈瓶中,5(4.28g，21mmol)、 三乙胺(18ml)和二氯甲.搅拌加热回流1h,缓慢滴加1,2-二(对甲苯磺酰氧烷(150ml)置1L三颈瓶中，室温滴加对甲苯磺酰氯基)乙烷(3.7g, 10mmol) 的无水乙腈(100m1)溶(8.1g, 43mmo1)的二氯甲烷(300ml)溶液，滴毕室液，24h内滴毕，加热回流48h,静置过夜，过滤，温搅拌过夜，加入水(40ml)，静置分层，有机相滤饼依次用水、乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得白用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液减压蒸除二氯色固体4(5.1g, 62.5%)， mp 286~288C (文献%):甲烷，剩余物用甲醇重结晶，得6(6.0g)。 母液减288 ~ 289°C)。压蒸除溶剂，剩余油状物中加入二氣甲烷(100m1)1,4,811-四氮杂环十四烷(5)和三乙胺(10ml)，滴加对甲苯磺酰氯(2.0g,4(11.0g，13mmol) 和90%硫酸(33m1)置50ml10mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，室温反应2h,茄形瓶中，升温至100C搅拌48h,冷却至0C，缓减压蒸除二氯甲烷，剩余物用甲醇重结晶，得到慢滴加无水乙醇(120m1)和无水乙醚(100ml)，有固的6中国煤化工3.6g, 61.9%), mp体析出，过滤，滤饼依次用少量无水乙醇和无水乙fHC N M H GHNMR(CDCI})8:醚洗涤，减压干燥，所得灰白色固体溶于1mol/L氢1.75 (m, 2H), 2.00(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.81(m,●400●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007, 38(6)2H), 2.42 (s, 3H), 2.45(s, 6H), 3.04~3.39 (m, 12H)，参考 文献:7.31~7.35(m, 6H), 7.62~ 7.72(m, 6H)。FAB-De Clercq E. The bicyclam AMD3100 story[J]. Nat RevMS (m/z): 663[M+H]*。Drug Discov, 2003, 2(7): 581-587.1,1'-[1,4-(亚苯基亚甲基)]-二-[4,8,11,-三[2] De Clercq E. Pontil cinial aplicacionis of the CXCR4(对甲苯磺酰基)]-1,4,8,11-四氮杂环十四烷(7)antagonist bicyclam AMD3100[]. Mini Rev Med Chem,2005, 5(9): 805-824.6(5.5g，8.3mmol)、 a,a'-二溴对二甲苯、无[3] Bridger GJ, Padmanabhan s, Skerlj RT, er al. Linked水碳酸钾(3.4g, 25mmol)和无水乙腈(80ml)置heterocyclic polyamines with activity against HIV: WO,150ml茄形瓶中，剧烈搅拌下加热回流20h。冷却9312096[P]. 1993-06-24. (CA 1994, 120: 30786)后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液和洗液合并，[4] Bridger GJ, Skerlj RT, Vreese KD, et al. Synthesis and减压蒸除溶剂，剩余物减压干燥，得白色泡沫状stnucture-activity relationships of phenylenebis (methylene) -固体7(5.8g，92%)，mp 138~140C。'HNMRlinked bistetraazamacrocycles that inhibit HIV replication.(CDCI)8: 1.71 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.43~ 2.45(m,Effects of macrocyclic ring size and substituents on thearomatic linker[J].J Med Chem, 1995, 38(2): 366-378.22H), 2.71 (m, 4H), 3.01~ 3.27(br, m, 24H), 3.55[5] Xu DQ, Mattner PG, Prasad K, et al. An expeditious(s, 4H), 7.17(s, 4H), 7.26~7.35(m, 12H), 7.57~synthesis of a biscyclam with an aromatic linker[J].7.71 (m, 12H)。FAB-MS (m/z): 1428[M+H]+。Tetrahedron Lett, 1996, 37 (30): 5301-5304.Plerixafor(1)[6] Rubi M, Astorga C, Gotor V, e1 al. Chemoenzymatic7(1.0g，0.07mmol) 、48%氢溴酸(6ml)和冰乙syntheses of polyamines and teraazamacrocycles[J]. Synth酸(9ml)置25ml茄形瓶中，搅拌下加热回流48h，有Commun, 2002, 32: 2441-2452.固体析出，冷却至室温，过滤，滤饼依次用冰乙酸[7] Guillaume D, Marshall GR. Efficient one-pot synthesis ofJM3100[J]. Synth Commun, 1998, 28: 2903-2906.(20mlx3)和无水乙醚(20mlx3)洗涤，减压干燥，用95%乙醇重结晶，得白色固体1 (0.65g, 78%),[8] Buckingham J, Macdonald F. Dictionary of OrganicCompounds[M].6", Vol 6, London: Chapman&Hallmp 238~240C (文献[4: 239~ -241C)。'HNMRElectronic Publishing Division, 1996.(D2O)8: 1.89 (br, 4H), 2.12 (br, 4H), 2.80~3.32(br,[9] Helps IM, Parker D, Morphy JR, er al. General routes form, 32H), 3.89(s, 4H), 7.38(s, 4H)。FAB-MS (m/z):synthesis of Mono, di and tri-N-substituted derivatives of503[M+H]*。cyclam[J]. Tetrahedron, 1989, 45(1): 219-226.药明康德成功引进梅特勒-托利多超临界流体色谱制备系统上海药明康德，中国领先的医药研发服务供应商，近日宣布引进并成功安装了梅特勒-托利多的超临界流体色谱制备系统MutiGram'II。超临界流体色谱仪(SFC)具有优良的速度和效率，是运用于手性化合物分离和纯化的较先进的色谱技术仪器。SFC制备系统用二氧化碳作为流动相以取代高效液相色谱仪(HPLC)中的有机溶剂，是一-项医药界迅速进入对映体的绿色技术。“药明康德是首家在中国安装并使用Muligram1Il的公司，在使用最先进的技术方面始终保持着领先的地位。”梅特勒-托利多中国区实验室业务总经理Eric Lim评论说。这是药明康德从梅特勒-托利多购买的第三台SFC，此台仪器将在药物和中间体的研究及手性分离上发挥举足轻重的作用。这套制备系统使药明康德的手性分离能力从克级提升到千克级，将大大提高公司公斤级实验室的生产能力，并且大幅提升公司分析研究的效率。中国煤化工“药明康德很荣幸地又-次在中国的科研效率和质量方面做出;裁赵宁博士称， “我们的目标简单而明确，就是尽可能提供最优质、最高效的服务，全面MHc N M H G谱制备系统是必然之举。，