线型和星型聚乙二醇-聚己酸内酯两亲嵌段共聚物聚集行为

Vol. 32 No.6华东理工大学学报(自然科学版)2006-06Journal of East China University of Science and Technology (Natural Science Edition)655文章编号:1006- 3080(2006 )06 -0655-06线型和星型聚乙二醇-聚己酸内酯两亲嵌段共聚物聚集行为鲁成飞，郭圣荣'， 张亚琼!， 姚炎庆”(1.上海交通大学药学院,上海200240; 2. 浙江理工大学材料与纺织学院,杭州310018)摘要:分别以单甲氧基聚乙二醇和4臂聚乙二醇引发已酸内酯开环聚合制得线型和星型聚乙二醇-聚己酸内酯(PEG PCL)两亲嵌段共聚物。IR、H-NMR和GPC测试结果表明所合成的共聚物具有预期的结构。该PEG-PCL两亲嵌段共聚物中PEG组分具有结晶性。共聚物在水相中自组装形成聚集体,聚集体的水合直径小于50 nm。高浓度共聚物在水性介质中会发生凝胶-溶胶转变，在凝胶-溶胶转变温度以下,共聚物形成凝胶网状结构。共聚物中PEG组分的结晶性、在水相中生成的聚集体的水合直径以及凝胶-溶胶转变行为均与聚合物的组成以及分子形状密切相关。关键词:溶胶-凝胶转变;自聚集;结晶性;聚乙二醇-聚己酸内酯嵌段共聚物中图分类号:O636文献标识码:AAggregation Behavior of Linear and Star-Type AmphiphilicPoly (ethylene glycol )-Polycaprolactone Block CopolymersIU Cheng-fei'，GUO Sheng rong'，ZHANG Ya-qiong'，YAO Yan-qing2(1. School of Pharmacy, Shanghai Jiaotong University ,Shanghai 200030, China;2. School of Materials and Textiles ,Zhejiang Science and Technology University,Hangzhou 310081 ,China)Abstract: Linear and star -type amphiphilic poly(ethylene glycol)- polycaprolactone (PEG- PCL ) blockcopolymers were synthesized by ring opening polymerization of e caprolactone using methoxyl poly (ethy-lene glycol) and 4-arm poly (ethylene glycol) as initiators，respectively , and characterized by means of IR，H-NMR and GPC. In the obtained copolymers , the PEG component is crystalline. The copolymers can beself- aggregated in water ，the hydrodynamic diameters of the formed aggregations are below 25 nm. Thegel-sol transition of copolymers in aqueous media can be observed. The aggregation behavior of the copoly-mers in air and aqueous media are related to copolymer compositions and architecture of the copolymer.Key words: gel-sol transition; self- aggregation; crystalline; poly (ethylene glycol ) -polycaprolactoneblock copolymers可生物降解脂肪族聚酯,如聚丙交酯(PLA)、聚.生物相容性、无毒性及生物降解性,在生物医学及药乙交酯(PGA)以及聚己酸内酯(PCL),因其良好的物控制释放等方面得到广泛应用和研究[1~4]。聚己酸内酯由于其结构单元中含有5个非极性收稿日期:2005-09-16的亚日左但改的疏水性,其生物降基金项目:国家973基础研究项目(2004CB518802);上海市科委纳解速中国煤化工=印聚乙交酯等慢得米专项(0352nm106)多。FHc N M H G被广泛使用的生物作者简介:鲁成飞(1979-),男，四川眉山人,硕士研究生,主要研究方相容性的水溶性高分子。以疏水性的聚己酸内酯和向:医药用高分子材料和药物控制释放。通讯联系人:郭圣荣,E-mail: srguo @sjtu. edu. cn;姚炎庆，yyp亲水性的聚乙二醇为嵌段制备的两亲嵌段共聚物将@ zist. edu. cn使其亲疏水性、力学性能和生物降解性得到改善和656华东理工大学学报(自然科学版)第32卷提高,从而可得到新的更广泛的应用。ries200, Perkin Elmer Inc. ，USA)测试,以四氢呋最近,两亲嵌段共聚物的胶束化和凝胶溶胶转喃为流动相,流速1 mL/min,以聚苯乙烯为内标。变行为引起关注,研究最多的是商品名为Pluronic热分析使用DSC(Pyris 1, Perkin Elmer),升的一类聚环氧乙烷聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段温和降温速率均为10C/min,氮气保护,扫描范围共聚物。其水溶液在低温下为凝胶,随温度升高,转-20~100 。C.变成溶胶,这种凝胶-溶胶转变行为可能是由于胶束红外光谱用PARAGON1000红外光谱仪测形成及胶束堆积随温度和浓度的变化而引起的。两试,溴化钾压片。亲嵌段共聚物的聚集态结构，如微相分离以及结晶1.4聚合物聚集体制备和粒径测定性也是研究热点之一。采用溶剂挥发法和直接溶解法在水相中制备聚聚己酸内酯-聚乙二醇嵌段共聚物的合成已有合物聚集体。研究报道[5~6]，然而这类共聚物,尤其是星型共聚溶剂挥发法[7~8]:将10 mg/mL聚合物的四氢物,在空气和水性介质中的聚集行为尚未见详细的呋喃(THF)溶液2 mL逐滴滴人10 mL双蒸水中，文献报道。本文首先合成了聚己酸内酯-聚乙二醇线溶液在轻微搅拌下室温放置过夜,使四氢呋喃挥发型二嵌段共聚物和4臂的星型嵌段共聚物,然后,用而除去。DSC、激光光散射和凝胶溶胶转变实验分别研究了直接溶解法[°]:将20 mg聚合物直接溶解在10.它们在空气和水性介质中的聚集行为。mL双蒸水中,密封搅拌过夜。此溶液使用离心机离心10 min(4 000 r/min) ,取上清液测试。1实验部分所有溶液测量前使用0.45 μm微孔滤膜过滤，聚集体粒径测定采用激光粒度仪(ZET ASIZER1.1原料和试剂NANO-S ,Malvern Instruments Ltd),散 射角为甲氧基聚乙二醇(MPEG):M,=5.0X103 ,美国173。,温度为25°C.Fluka公司;4臂聚乙二醇(4-Arm PEG):M, =1.5凝胶-溶 胶转变.2.1X10*,每臂分子量约为5.0X103 ,河南黎明化工在80。C水浴中,将聚合物溶解于装有双蒸水的研究院。所有聚乙二醇(PEG)使用前与甲苯共沸除4 mL柱形具塞小瓶中,磁力搅拌1 h,得到各种浓度水。己酸内酯(e-CL):比利时Acros公司,使用前加的水溶液。然后于4。C下放置12 h,形成凝胶。将小CaH2干燥48 h,臧压蒸馏;辛酸亚锡、甲苯、氯仿.乙瓶置于水浴中 ,程序升温,每步升温2。C,并保持15醚、甲醇、丙酮，均为分析纯,购自中国医药集团上海min,然后将小瓶倒置90。,观察1 min,如果出现流化学试剂有限公司。甲苯使用前在CaH2存在下回动，则认为凝胶状态已经转变为溶胶状态叫,如果不流10h,收集馏分,其余试剂直接使用。流动,继续加热。1.2 聚合物的合成称取15gPEG和少量辛酸亚锡加入到250mL2结果与讨论干燥洁净的三颈瓶中,再加人200 mL干燥的甲苯，装好回流装置,通人N2,加热共沸,除去约50 mL甲2.1 PEG-PCL 线型和星型嵌段共聚物苯。在N2流下注人一定量的e-CL,再除去约50 mL丙交酯、乙交酯和己酸内酯等内酯在辛酸亚锡甲苯后,在氮气保护下，磁力搅拌反应,回流12 h.的催化下,可用含有羟基的化合物引发聚合得到相冷却反应溶液至室温,用0.45μm微孔滤膜过滤,旋应的聚合物。本文选用含有单羟基的MPEG和4个转蒸发,除去甲苯、然后加入20 mL氯仿溶解产品，羟基的4-Arm PEG为大分子引发剂,引发己酸内在大量乙醚中沉淀,抽滤,用少量甲醇反复洗涤沉淀酯开环聚合,制得线型和星型两亲嵌段共聚物(图物，40 °C真空干燥48 h,得白色产物，产率大于1),分别用MPEG PCL1,2和4-Arm PEG-PCL1,285%。表示，中国煤化工2表示PEG含量1.3 聚合物表征较高。:MHCNMHG比,控制聚合物的IH-NMR采用MERCURYplus 400核磁共振组成[1。分别用K、H-NMIK相GPC等对所得产物的结构、、组成和相对分子质量及其分布进行表征仪测试,CDCl;作溶剂。分子量分布采用凝胶渗透色谱(GPC, Se-和分析,结果列于表1中。第6期鲁成飞,等:线型和星型聚乙二醇-聚己酸内酯两亲嵌段共聚物聚集行为657A图3是4-Arm PEG PCL1的红外谱图。从图中可看出,4-Arm PEG-PCL1同时具有PEG和PCLMPEG-PCL嵌段的特征峰,其中位于1 726 cm~'吸收峰归属PCL嵌段中C- =O的伸缩振动,1120 cm-'处的特征峰归属PEG嵌段结构单元-OCH2CH2中AB|BC- -O- C伸缩振动,1 243 cm~'处的特征峰由PCL嵌段的酯单元- COOCH2中C-O- C伸缩振动引B起。线性共聚物MPEG- PCL1也得到同样的红外图谱(图4)。4-Arm PEG-PCL图1 MPEG-PCL 和4臂PEG-PCL示意图Fig.1 Schematic presentation of linear diblock and star-Mhutype block copolymers: MPEG-PCL and 4-armPEG -PCLA- -PCL;B- PEG3 5002 5001 500500Wave number 1 cm-1表1不同类型PCL -PEG嵌段共聚物的分子特性图34 臂PEG-PCL1的红外谱图Table 1Molecular characteristics of the different shapedFig.3 FTIR spectrum of 4-arm PEG-PCL1PCL- PEG block copolymersn(PEG): M.X M.")XSamplen(e-CL) 10-3 10-3PDI) PEG"(%).MrMPEG PCLI1↓15;.7 6.5 1.2577. 6MPEG-PCL21:83.9 5.8 1.2286.8.4-ArmPEG-PCL1 1.61 27.8 26.9 1. 2877. 34-ArmPEG-PCL2 1:34 24.7 24.3 1. 3285. 51)- Calculated from H NMR data; 2)-Molecular weight polydis-Wave number I cm-1persity, from GPC analysis图4MPEGPCL1共聚物的红外谱图各共聚物样品的GPC曲线均为对称的单峰,表Fig.4 FTIR spectrum of MPEG PCL1 copolymer明共聚产物的纯化方式可靠,样品中不含未反应的图5、图6分别是4-Arm PEG- PCL1和MPEG-PEG以及可能的PCL均聚产物(图2)。PCL1的核磁共振图谱。从图中可知,核磁共振图谱中各吸收峰分别归属于共聚物分子结构中各质子(a,b,c,d)。ab-[CH2CH2O]m - (C)C12(i)CH20),-中国煤化工3 141618t/ min5.YHCNMHG图2共原物的 GPC曲线Fig.2 GPC curves of copolymers图5 4 臂PEG-PCL1核磁共振谱图a-4- Arm PEG-PCL1; b-MPEG-PCL1fig.5 H-NMR spectrum of 4-arm PEG-PCL1658华东理工大学学报(自然科学版)第32卷表3聚合物的结 晶性Table 3 Crystallinity of the polymersSamplePEG T:/*CHemn/(J.g-I)-cin2Ci20]m -coC2(12nC12)2,_(%) PEG PCL PEGPCL PEG PCLMPEG100.0 43.2一- 178.5-0.93-只_ i4-ArmPEG 100.0 35. 5一- 135.8-0.784.53.52.1.).5PCL-58.2MPEG PCL1 77.6 37.6--124. 60.67图6 MPEG-PCL1 核磁共振谱图MPEG-PCL2 86.8 40.1 -- 139.1.0.70 -Fig.6 'H- NMR spectrum of MPEG PCL14-Arm PEG-77.333.1 一-87.1- 0. 55-4-Arm PEG PCL1和MPEG-PCL1的IR和PCL1'H-NMR定性分析表明,共聚物分子中既含有PEG85.5 35.4 - -94.6-0. 57组分，又具有PCL组分，说明4-Arm PEG和PCL2MPEG可分别引发e-CL聚合得到预期的PEG-1) Degree of crystallinity, xe - SH.nmpl/ oHmo00ol plyome(OHm of 100% erstalline PEG is 206. 2 J/g01];OHm of 100% cerys-PCL4臂和两嵌段共聚物。对其他样品的分析结果tlline PCL is 135 J/g1))也表明它们具有预期的结构。明共聚物中可能只有其中一个组分发生了结晶,而2.2聚集 态结构采用DSC对PEG PCL线型和星型两亲嵌段另一组分没有发生结晶,为非晶型的。这也暗示共聚共聚物聚集态结构进行分析。PEG、PCL 均聚物及物发生了微相分离,其中--相处于结晶态。随着共聚物中PEG组分含量增大,其熔融焓和其共聚物的DSC结果分别见表2和表3。结晶焓增大,表明发生结晶的组分应该为PEG组表2聚合物的 DSC结果分。和PEG均聚物相比,共聚物中PEG组分的熔Table 2 Thermal characteristics of the polymers点、结晶温度下降,熔融焓、结晶焓以及结晶度减小。Tm/COHm/sS."/(J.随着共聚物中PCL组分含量增大,这种降低和减小.(J.g-1)g-1●°C-1)的程度增大,说明共聚物中PEG组分结晶性下降，PEG PCLPEG PCL PEG PCL下降程度与共聚物中PCL组分的含量有关。PCL63.191.5 -组分含量越大,对PEG微区的结晶性影响越大。共4-Arm PEG64.0 -162.6聚物的聚集态结构与其分子形态有关。当共聚物组一62.4- 94. 51.5成相近时,线型嵌段共聚物的结晶性较星型嵌段共MPEG PCL12.3聚物好。MPEG PCL259.5145.02.42.3水性介 质中的自聚集4-Arm PEG-PCL1 54. 3113.9 -.1由于PEG_PCL线型和星型嵌段共聚物中PEG4-Arm PEG-PCL2 56. 7117.92.1嵌段易溶于水,而PCL嵌段不溶于水,为两亲嵌段T-Melting temperature;OH- Enthalpy of fusion;OSm- Entropy共聚物,因而具有表面活性剂的结构特征。它们在水of fusion as measured by DSC; 1)Calculated from the thermodynam-性介质中,为了使体系能量最低,就会象表面活性剂ic relationship:OS = OHm/Tm一样,发生分子自聚集或自组装,分子中疏水性链段从表2和3可知，MPEG的熔融焓、结晶焓以PCL通过疏水性相互作用发生分子内或分子间聚及结晶度都大于4-ArmPEG的相应数值,说明集而形成疏水性的核,而与之相连的亲水性链段PEG的分子形态对其聚集态结构(如结晶性)有影PEG分布在其周围,溶于水中形成壳,从而在水中响。4-ArmPEG分子为非线型结构,为一端柘连的形成的政住+4臂结构;而MPEG为线型结构。在PEG进行有序MH中国煤化工集，另外还可以将排列而结晶的过程中,4-Arm PEG的4臂结构较聚合CNMHG到水相中,THF与MPEG线型结构结晶难--些。水互溶而分散在水中,并很快挥发掉,原先以分子状PEG均聚物与PCL均聚物的熔融温度接近，态分散在THF中的共聚物进入水相后,由于PCL所有的共聚物都只有一个熔融温度和结晶温度,表部分不溶于水而发生聚集,从而形成聚集体。采用激第6期鲁成飞,等:线型和星型聚乙二醇-聚2酸内脂两亲嵌段共聚物聚集行为659光粒度仪分析了所形成的聚集体的水合直径(表PEG-PCL1在4。C时为半透明状凝胶。半透明可能4)。与有部分聚合物未完全溶解有关,当温度升高到60 C时，凝胶转变为溶胶;而其他3种共聚物在表4嵌段共聚物聚集体的水合 直径Table 4 Hydrodynamie diameters of the block copolymer4°C及以上均为溶胶。改变聚合物的浓度,聚合物的aggregates凝胶-溶胶转变行为发生变化。当浓度升高到w=0.20时,PEG含量较低的线HydrodynamicSample型共聚物MPEG-PCL1凝胶溶胶转变温度为76diameters'/nmdiameters?)/nm°C;而对PEG含量较高的线型共聚物MPEGPCL2PEG-PCL119士0.616士0.1在w=0.20时于4。C下仍为溶胶,当浓度高达w=MPEG-PCL213士0.613士0.90.30时,其凝胶溶胶转变温度为46°C;星型共聚物4-Arm PEG PCL124土2. 623士0.54-ArmPEG-PCL2在w=0.15时,体系的凝胶溶胶4-Arm PEG PCL220士0. 320士0.61)Aggregates formed by the dispersal of PEG-PCL block copoly-转变温度为60。C。因此,PEG-PCL嵌段共聚物的凝胶-溶胶行为除与浓度相关外,还与聚合物的组成和mers in doubly disilled water at a concentration of 2 mg/mL;2)Ag-gregates formed from precipitation/solvent evaporation: 2 mL of 10分子形状密切相关。mg/mL copolymer solution in THF was dropped in 10 mL doubly当聚合物的分子形状-定,聚合物中PEG含量distlled water, after which the THF was removed under reduced较低时,在较低浓度下就可形成凝胶,凝胶溶胶转变pressure温度也较高;当聚合物的化学组成相当时,星型共聚表4可知，上述两种方法均可使聚合物在水相物较易形成凝胶。中形成聚集体,聚集体的水合直径在25 nm以下;表5PEGPCL嵌段共聚物的凝胶-溶胶相变行为聚集体的水合直径大小与聚合物的组成以及分子形Table 5 Gel-sol transition behaviors of the PEG-PCL block态有关。由于我们所合成的共聚物分子中PEG链段copolymers in pure water的相对分子质量是一一定的，PEG组分含量增大,意Physical state Gel-sol transition味着聚合物相对分子质量减小，PCL链段的相对分(Polymer)at 4°Ctemperature/"C子质量减小。MPEG-PCL10.10 Transparent sol当共聚物分子形态- -定时,随着PEG含量的增大,聚集体的水合直径减小,这是由疏水性链段分子4-Arm PEG-PCL10.10 Semitransparent gel50量降低引起的。疏水性PCL链段长度缩短，由它们4-Arm PEG-PCL2 0. 10 Transparent sol自组装形成的疏水性的核相应减小。当共聚物组成0.20 Transparent gel6一定时,星型共聚物所形成聚集体的水合直径较线MPEG PCL20.20 Transparent sol型二嵌段共聚物的大,这可能是由于4臂嵌段共聚MPEG-PCL2.0.30 Transparent gel物具有较高的相对分子质量,相当于4个线型二嵌4-Arm PEG- PCLI0.05 Transparent sol段共聚物。两种方法制备的聚集体的水合直径差异4-Arm PEG-PCL2 0.15 Transparent gel;0不大。2.4凝胶~ 溶胶转变-定浓度的两亲嵌段共聚物在水性介质中随温3结论度的升高会发生凝胶-溶胶转变。当温度较低时,共聚物以凝胶状态存在,此时,聚合物中的疏水性链段采用单官能度MPEG和多官能度4-Arm PEG聚集在一起形成许多物理交联点，而亲水性的链段引发e-CL开环聚合,分别制得二嵌段线型共聚物相互贯穿、缠结,形成凝胶网状结构;随着温度升高，MPEG-PCL以及星型嵌段共聚物4-Arm PEG-分子热运动加剧,亲水性链段之间彼此解缠,凝胶网PCL,II中国煤化工果表明它们具有络被破坏,转变成溶胶[12-13]。凝胶溶胶转变时的温预期的:CH, CNMHG以及星型嵌段度称为凝胶溶胶转变温度。线坐一联以六来仞1VII 1 LL线型和星型PEG-PCL嵌段共聚物的凝胶-溶共聚物4-ArmPEG-PCL在空气介质中发生微相分胶转变行为见表5。从表可知，当w(聚合物)=0.10离,PEG组分具有一定的结晶性,而PCL组分为非时，只有PEG含量较低的星型嵌段共聚物4-Arm晶型的，PEG组分的结晶性与共聚物的组成和分660华东理工大学学报(自然科学版)第32卷子形状有关。共聚物中PEG含量越高,结晶性越强;and thermal properties of poly (ethylene glycol )-poly (E-线型共聚物较星型共聚物宜于结晶。共聚物在水性caprolactone) copolymers[J]. 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