天冬天精的合成

●276●黑龙江医药HeiLongJiang Medicine Journal VOI. 17 NO.4 2004天冬天精的合成金石徐浙龙黄金花哈药集团制药总厂(150086)摘要本文通过全新的合成路线,以L-苯丙氨酸为起始化合物，经过甲酯化、游离、成内酐、缩合、水解、精制等6步反应得到天冬天精,总收率达到45. 85%,较文献收率提高了8%,质量符合标准。关键词天 冬天精;L~苯丙氨酸;合成Synthesis of AspartameJi Shi,et al.Harbin pharmaceutical Group Co Ltd General pharm Factory(150086)Abstract This article used new route of synthesis for aspartame. As the initiation raw mate-rial L-phenyla lamine acid ,after protected by esterifying , the L phenyla lamine acid was associatedwith L-aspartic acid which was protected. It has been prepared in a six step procedure in overallyield 45. 8% ,the yield increased 8%. The quality of aspartame can meet the standard.化钠液1ml,水浴煮沸5分钟,放冷，加入稀硫酸定乙酰水杨酸含量比较,差别不大,完全可以采用紫2.5ml,加水至刻度,摇匀。配制成不同浓度的对照外分光光度法测定乙酰水杨酸缓冲液中释放量。.品溶液,以磷酸盐缓冲液为空白溶液,在303nm波3.6回收率试验采 用加样回收法,随机抽取已知长下测定吸收度。结果见表1。含量的一批维体舒片(批号:020116)为基底,加人对表1乙酰水杨 酸线性试验结果照品适量,依法测定,计算加样回收率,结果见表2。样品浓度表2乙酰水杨酸加样回收率试验结果3.55 7. 1014.221.328.4 35. 5(ug/ml)样品量对照品加入量 实际测得量 回收率 均值RSD吸收度A 0.070.1390.282 0.419 0. 548(mg)(%) (%) (%)0. 12550.0610. 186299.85线性回归方程Y= 0.002627X+ 0.01943 r=0. 12580. 0610. 186199.60. 9990. 12620.060.186399.5 99.7 0.21结果表明:乙酰水杨酸在3.55ug/ml~35.5μg/0. 12530.185999.8ml范围内,样品浓度与吸收度呈良好的线性关系。0. 12540.18641003.4 维生素C干扰试验(维生素C缺昧)0. 12590. 186099.5照维体舒片制备方法,单独加乙酰水杨酸及辅料混匀,平均分成两份,一份按处方比例加人维生素如表2所示,乙酰水杨酸的平均加样回收率可C,混匀,制粒,压片;另一份加入与维生素C等量的达99.7%,结果表明,本法具有良好的回收率。淀粉,混匀,制粒,压片。分别按照分光光度法测定维5结论体舒中乙酰水杨酸含量方法,在303nm处,依法测中国煤化工放度检查的研究,确定,两种样品含量测定结果可知,维生素C在乙酰定采fYHCNMHG制剂酸及缓冲盐中释水杨酸含量测定同时对吸收度无影响。放量,该方法简便、灵敏、可靠,具有实用性。3.5 两种含量测定方法对比试验分别采用维体参考文献舒片含量测定方法与分光光度法测定乙酰水杨酸含1] ISBN 7- 5025- 2736- 2/R●60. 中国药典(2000年版)CS).量，比较测定结暑可知,紫外分光光度法同滴定法测收稿日期:2004- 02-20黑龙江医药HeilLongJiang Medicine Journal VOI. 17 NO.42004●277●Key words Aspartame; L phenylalamine acid; Synthesis天冬天精是一种甜味剂,其甜度为蔗糖的2002.3甲 酯游离倍左右,它最早是英国一个化学公司于1966年发现乙脂150ml,加苯丙氨酸甲酯,加三乙胺搅拌反的,是一种非常广泛的甜味剂。在食品行业有较为广应1.5小时,过滤，用50mlX2乙脂洗滤饼,合并滤泛的应用,是常用的食品填加剂。液,缩合备用。1合成方法2.4天门冬 氨酸甲酰化及成内酐天冬天精的合成方法主要有以下几种:内酐投入甲酸,乙肝,室温搅拌30分钟,加入L-法-123.2. ,混酐法”,a体定向合成法[5。其中a体定Asp,升温至55C ,搅拌反应1小时,加入醋酸镁和补向合成法一般只有理论意义,不具备实用价值;混酐加1ml乙酐保温反应2小时,加入乙脂30ml反应1.5法因得到a体比例小，故未采用;内酐法中因其他几小时,降温至室温再加人50ml乙脂待缩合备用。种方法保护基昂贵,我们借鉴保护基为甲酸的方法，2.5缩合采用一勺烩工艺,其精品收率(以L-苯丙氨酸计算)把甲酰胺内酐液降温至5C,加入游离L-达到45.8%,较文献法收率提高近8%,且反应条件PheOMe乙脂液,反应5小时,减压蒸馏乙脂至干,加温和,原料易得到,有较广泛的使用价值。合成反应人30ml水再减压蒸干。路线见下图:2.6水解合成路线把磷酸,双氧水，醋酸加人浓缩至干的反应液中,55C反应12小时,加水100ml,降温至10'C,用C%HsCHCOOHSOC12 MeOHC6H4CHCOOMeErN20%氢氧化钠调PH至4.0~4.5,析出磷酸盐结晶，甲酯化游离NH2NH2. HC1冰冷2小时,过滤抽干,用30ml冰水洗涤,50'C真空CsH2CH2COOMe干燥,得粗品。NH2 (A)2.7精制(定量收率)甲醇及水中加入粗品,加热至50C全溶,加活性HOOCHCHCOOHHCOOH Ac2O炭脱色30分,过滤,滤液减压浓缩至- -半，自然结晶NH2COH至完全(约3小时),过滤,用蒸馏水20ml洗滤饼，MgAc. 4H2O HCONHCH- -CO、55'C真空干燥,得成品。6步总收率达到45.8%。制备内酰酐CH2-CO .缩合HCONHCH - CONHCHCOOCH3H4PO4 H2Oz CHgcCOOH3讨论水解3.1 本工艺的甲酰化成内酐反应的加料方式是新CH2COOH CH2CcHs的,它解决了天冬氨酸先成酐后甲酰化成内酐溶解:NH2CH - CO - NHCHCOOCH3(粗品APM)精制MeOH-精品(APM )度小,不容易甲酰化的难题;CH2COOH CH2CHs3.2本工艺采用一勺烩工艺未 见报道。且使用该工艺较文献类似总收率高近8% ,并且重现性好,产品2试验部分质量符合国际标准;2.1实验材料搅拌器:8312- I 型,上海标本模型厂;冷井:天3.3本工艺如采用精制母液套用,产品收率还有望津科学器材厂;恒温水浴锅:S11-2型北京长 安提高。参考文献科学仪器厂;天平:美国梅特勒公司;试剂:均为化学(1] 日本 公开特许.1984.59- 175484.纯2.2 L- 苯丙氨酸甲酯化[3中国煤化工甲醇降温至-5C~- 10C,滴加氯化亚砜,温[4]MHCNMHG度控制在一5C以下;滴加完毕,加人L-苯丙氨酸，[5] Vinick,F,J and Jung,S, : Tetrahedron Lett. 1982,23. 1315.搅拌1小时,自然升温到室温,回流反应3小时,减压[6] USP. 1982 4333872.收稿日期:2004- 02- 09蒸出甲醇,真空干燥,得定量收率。