阿利克仑的合成

中国某科大学学报400Joumnal of China Pharmaceutical University 2011 ,42(5) :400 -406阿利克仑的合成吴勇,孙晓伟,吴晓明"，孙宏斌””(中国药科大学新药研究中心,南京210009)摘要对肾素抑制剂阿利竞仑的合成工艺进行研究。采用化学拆分法分别制备了合成阿利克仑的手性片段化合物1和2,再经5步汇聚式合成得到目标产物阿利克仑,总收率15.6%。中间体和目标产物经熔点、NMR、ESI-MS表征。所采用的工艺路线光学纯度可控,收率较好,操作简便,无需特殊试剂和复杂的分离纯化过程,具备-定的工业化生产潜力。关键词阿利克仑;肾素抑制剂;合成工艺;抗高 血压药物中图分类号R914.5 文献标识码 A文章编号1000-5048(2011)05 -0400 -07Synthesis of aliskirenWU Yong, SUN Xiao-wei, WU Xiao-ming° , SUN Hong-bin*'Center for Drug Discorery, China Pharmaceutical University, Narnjing 210009, ChinaAbstract This paper describes a practical process for the preparation of aliskiren. Chiral building blocks 1 and 2were prepared by chemical resolution, and a following five-step convergent synthesis led to aliskiren with an over-all yield of 15. 6% . The intermediates and the target compound were characterized by melting points, NMR andMS. The convergent synthetic process of aliskiren highlights reasonable yields, ease of operation, high stereoselec-tivity as well as only one chromatographic purification, and thus should be amenable to large-scale production.Key words aliskiren; renin inhibitor; synthetic process; antihypertensive agents阿利克仑(商品名Tekturma)化学名为(2S,4S,1化学部分5S,7S)-5-氨基~N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)4-羟基2-异丙基-7-[ 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)1995年,诺华公司报道了一条阿利克仑的实苄基]-8-甲基壬酰胺半富马酸盐,是由诺华公司研验室制备路线,其主要缺点是成本高且立体选择性制的小分子口服肾素抑制剂,2007年经FDA批差[7-8] ,因而不适合大规模制备。本研究重点考察准,作为原发性高血压治疗药物在美国上市。该药了Speedel Pharma AC公司报道的- -条实用的汇聚是近十年来首个上市的具有新机制的抗高血压药式合成路线(路线1)19] :以手性卤代烷1和卤代烯物|1-61。本研究工作对阿利克仑的制备方法进行烃2作为合成片段,经三乙酰丙酮铁(II)催化的了探索,以期确定切实可行的合成工艺路线。Grignard反应,一步偶联生成八碳骨架的手性辛酰胺3,再经立体选择性的卤内酯化反应、叠氮基亲核取代反应、与氨基侧链6的氨酯交换反应,最后还原胺化得到目标化合物阿利克仑。这条路线仅用5步反应将简单的手性片段分子(化合物1和2)衍生为4个手性中心的目标分子,未使用保护Figure 1 Structure of aliskien基团和手性辅助基团。其中,卤内酯化反应立体选择性好,且产物为固体,可用正己烷-异丙醚(2:1)中国煤化工收稿日期21104-18 通讯作者 ● Tel:025 -852/1555 E-mail:xmwu@ cpu""Tel:025 -83271198 E-mail:hbeun2000eJYHCNMH G.第5期吴勇等:阿利克仑的合成401重结晶,手性纯度控制较易实现。~aH2y5月XNa,0AliskireaScheme 1 Convergent aynthesis of aliskiren(a)Mg, BrCH2CH2 Br, Ioo( 11) actyacetonate ThF ,30 min,55. 6% ;(b) H, PO4/NBS,H2O, THF ,0 °C,60 min,71. 1%;(c)NaN,trpropyleneglycol/H2O,80 。C,24 h,56. 1% ;(d)2-yrouxypyndine,TEA,90。C,12 h,81. 3% ;(e)PdVC,H2 ,thanolamine,tert-butyt metbyl ether,86. 3%手性氯代烷1是通过化学拆分法制备的(路原体系[10]替代价格昂贵且操作危险的四氢铝锂,线2)。使用生物碱奎宁对消旋的前体羧酸化合物反应收率高(约95%) ,操作简便。羟基卤代反应,进行拆分,在异丙醇异丙醚(1:14)溶液中,三乙胺Herold等[9]使用了剧毒的四氯化碳作为卤代试剂，存在条件下,与羧酸成盐析出,得到需要R-构型前不利于工业生产。本研究根据Dauwel等"报道，体羧酸12。化合物12经简单的官能团转化即可使用SOCl2/DMF体系进行羟基卤代反应,可以高得到化合物1 ,本研究对羧酸还原和羟基卤代两步收率地获得氯代烷1(ee >98. 5% ,91. 5%)。官能团转化的工艺进行了改进。采用NaBH/I2还HO~OHlsovanilinBr_d. oMi101200H13Scheme 2 Synthesis of compound 1(a)-bmo-nethaspopane. , MeCN,K2CO3 ,eux 18 h.99% ;(b)NaBH ,MeOH,40 min,96. 3% ;(e)PBr; ,CH2C2 ,40 min ,91% ;(d)iopopnuylithiuim( LDA) ,ethyl iovaleate ,THF ,12 h;(e) NaOH, ethanol , relux 18 h,68. 6% (two stepm);(f) quinine, tebylamine, dispropcther,57.6%( >98. 8% ecx);(B)NaBH4 ,L,THF ,10 h,97.7% (crude) ;(h)S0CIl2 ,DMF ,oluene,relux 1 h,84%氯代烯烃2的制备参考了文献方法(路线(S)-构型羧酸中国煤化工步酰胺化[°)3)[2]。利用奎宁和(S),( - )-a-苯乙胺对(E)-5-得到手性酰胺MHCNMHG氯2-异丙基-戊烯4-酸(14)进行了拆分,得到的氨基侧链6的合成参照文献‘”01制备(路线3)。402中团巢科大学学报 Jounal of China Phamaceutical Uninersity第42卷OEt5Etyl isovalerateH2HN> 98.5% );(d)i;SOC2, CH,Ch , i:pridine, ( CH,)2NH. HC, 15 h,90% ;(e) NaOEt,Mel,ethanol,12 h,75% ;(f) Raney Ni,H2 ,CHgOH,24 h,82. 9%(s,3H) ,3. 56(t,J=5.9 Hz,2H) ,3. 85(,3H) ,4. 11(t,J=2实验部分6.6 Hz,2H) ,4. 59(s,2H),6.82 ~6.95 (m, 3H); ESI-MSm/z:249.0 [M+Na]* ,475.0 [2M +Na]*。2.1实 验材料4-(涣甲基)-1-甲氧基2-(3-甲氧基丙氧基)苯(10)熔点用天津市分析仪器厂RY-1 型熔点仪测化合物9(172 g,0. 76 mol)溶于二氯甲烷(1 200 L)中,冰定(温度计未校正)。旋光用Jasco P-1020 数字式浴下向反应液中缓慢滴加三溴化膦(28.6 mL,0. 304 mol), .全自动旋光仪测定。'H NMR、"C NMR用Bruker滴完搅拌反应40 min。将反应液转移至干燥的恒压滴液漏AV 300或500型磁共振仪测定,TMS为内标。MS斗,搅拌下滴加到冰盐水(1000 mL)中,控制温度低于用Q-T0Fmicro四级杆飞行时间串联质谱仪或10 C ,加人二氯甲烷(1200 mL) ,萃取分液,有机层以饱和HP1 100LC/MSD质谱仪测定。柱色谱用硅胶(200 ~食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥，旋转蒸发,真空干燥,得白300目);高效薄层板为青岛海洋化工厂^产品;薄层色固体(10,200 g,91%):mp:49~51 C(文献(0):50~色谱用磷钼酸乙醇溶液喷雾后烘烤显色。所用溶51 C);'H NMR( CDC],300 MHz) 8:2. 09 ~2. 15(m,2H),3. 36(s,3H) ,3.57(t,J=6.1 Hz,2H) ,3.84(s,3H) ,4. 12(1,剂及试剂均为化学纯或分析纯。J=6.5 Hz,2H) ,4.48(s,2H) ,6. 79 -6.9S(m,3H)。2.2 合成实验4-甲氧基3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(8)异香兰隶2-[4-甲氧基3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁酸(120 g,0. 79 mol)加入到乙腈(1 110 mL)中,升湿至40心,乙酯(11)重蒸二异丙 基胺(126 mL,0. 90 mol)溶于无水搅拌下加入碳酸钾(120 g,0. 87 mol) ,维持温度搅拌40 min,四氢呋喃(950 mL) ,氮气保护,冰盐浴降低内温至-10 C, .反应液呈乳白色,加3~溴丙基甲基醚(98.4 mL,0. 87 mol),正丁基锂(2.5 mol/L正己烷溶液,332 mL,0. 83 mol)缓慢升温至80 C ,回流反应18 h。减压蒸出乙腈,残留固体加滴加至反应液，120 min滴完,-10 C下搅拌30 min,将异戊酸乙酯( 104.4 mL,0. 69 mol)的四氢呋喃溶液(346 mL)乙酸乙酯(600 mL)、水(600 mLl)萃取,分液,乙酸乙酯层依缓慢滴加至反应液,60 min滴完,搅拌5 min ,快速加入化合次用1 mol/L NaOH溶液、饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干物10(200 g,0. 692 mo)的四氢呋哺溶液(约300 mL),加燥,旋转蒸发,真空干燥,得淡红色油状物(8,177.3 g,完撤去冰盐浴,室温反应12 h。向反应液中加入0.4 mol/L99%):'H NMR( CDC], ,300 MHz) 8:2. 10 ~2. 19(m,2H),NaOH水溶液,室温搅拌过夜,除去少量未反应的化合物3. 38(s,3H),3.59(t,J=6.1 Hz,2H) ,3.97(s,3H),4.2010 ,分液,有机层以0.2 moVL稀盐酸(600 mL x2)洗涤,无(t,J=6.5 Hz,2H) ,7.00(d,J=7.9 Hz,1H),7. 46(s,1H),水硫酸钠干燥,旋转蒸发,真空干燥,得淡黄色油状物(化7.4(d,J=7.8 Hz, 1H) ,9.87(s, 1H) ;ESI-MS m/z:225.0合物11粗品,233.67 g):' H NMR(CDCl,300 MHz) δ: .[M+H]*。0.89~1.03(m,6H),1.11(t,J=7.1 Hz,3H),1. 89-1.984-甲氧基3-(3-甲氧基丙氧基)苄醇(9)化合物8 .(m,1H) ,2.05 ~2.13(m,2H) ,2.38 ~2.46(m,1H),2. 78(177.2 g,0. 79 mol)溶于无水甲醇(1000 mL)中,冰浴冷(d,J=8.1 Hz,2H) ,3. 38(s,3H) ,3. 57(t,J=6.1 Hz,2H),却,分批加人硼氢化钠( 19. 72 g,0. 52 mol) ,加完撤去冰浴,3.82(s, 3H),3.95 ~4.06(m,2H),4.08(t,J=6.5 Hz,室温搅拌反应40 min。减压蒸除甲醇,加冰水(800 mL)和2H) ,6. 67 ~6.71(m,3H)。.乙酸乙酯(800 mL),萃取,分液,有机层以无水硫酸钠干(R)-2-[中国煤化工上)苄基]3~甲基燥,旋转蒸发,真空干燥,得无色油状物(9,172 B,2-丁酸(12)YHCNMHG B.约0. 69 mo)96. 3%):'H NMR( CDCI, ,300 MHz) 8:2. 10( m,2H) ,3. 35溶于95%乙醇(0%umL)中,加人i mol/L NaOH水溶液第5期吴勇等:阿利克仑的合成403(690 mL,1. 38 mol) ,85 C回流18 b。蒸除乙醇,水溶液以萃取,有机层以无水硫酸钠干燥,旋转蒸发,真空干燥,得乙醚(200 mL)萃取除去酯溶性杂质,水层以1 molVL 盐酸淡绿色固体,经硅胶柱色谱(石油醚乙酸乙酯, 10:1)得白酸化pH至2,乙酸乙酯(300 mL x2)萃取,合并有机层,以色固体(1,1.0 g,84%):mp:49 ~50 C(文献[)]:51 ~水(600 mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，旋转蒸发,真空干燥,52 C);'H NMR(CDC], ,300 MHz) 8:0. 91 ~0. 94( m,6H),得羧酸粗品黄色油状物(147 g, 两步收率68. 6% )。1.57-1. 64(m,1H),1.77~1.86(m,1H),1.99 ~2.08(m,取油状物酸(107.14 g,0.345 mol)同奎宁游离碱2H),2.41 ~2. 48(dd,J= 13.9 Hz,6.6 Hz,1H),2. 64 ~(55. 93 g,0. 172 mol)溶于异丙醇(321.42 mL)中,加热搅2.71(dd,J=13.8 Hz,5.1 Hz,1H) ,3.29(s,3H),3.32~拌至固体完全溶解,加入三乙胺(26.42 mL,0. 19 mol),攪3.37(dd,J=11.1 Hz,4.8 Hz,1H),3.42~3. 47(dd,J=拌均匀倒入异丙醚(4500 mL) ,加热升温至52 C ,停止加11.0 Hz,4.7 Hz ,1H) ,3.51(t,J=6.1 Hz, 2H),3.77(s,热,搅拌下缓慢降温,32心时加入化合物12/奎宁盐晶种3H) ,4. 04(t,J=6.5 Hz ,2H) ,6. 64 ~6.74(m,3H) ;ESI-MS0.8 g,室温下缓慢搅拌5 h,大量白色固体析出,冰盐浴冷m/z:315.2[M+H]*。却内温至0 C ,缓慢搅拌2 h,滤出固体,异丙醚(450 mL)(E)-5-氯2异丙基戊烯4-酸(14)重蒸二异 丙胺洗涤,烘干,以乙酸乙酯-石油醚( 1:6)重结晶两次,得白色固(3. 88 mL ,27.6 mmol)溶于无水四氢呋喃(30 mL)中,冰盐体(62.9 g) ,mp:123 ~ 125 C(文献[9]:123 C),1 moVL盐浴降低内温至-10C,正丁基锂正已烷溶液(25moVL,酸酸化,回收奎宁,游离羧酸,得淡黄色油状物(12 ,30.9 g,10.0 mL,25 mmol)缓馒滴加至反应液,20 min滴完,保持温57.6%):[a]”+ 49.0(c 1.0, CHCI,);ee = 98.8%度搅拌30 min ,异戊酸乙酯(1.89 mL,25 mmol)的四氢呋喃(CHIRALPAK IC手性色谱柱,正己烷-异丙醇，9:1);溶液(11 mL)搅拌下缓慢滴加至反应液,30 min滴完,搅拌'H NMR(CDCI, ,300 MHz) 8:1.00 ~ 1.05(m,6H),1.91 ~5 min,快速加入(E)-1 ,3-二氯丙烯(2.4 mL,25 mmol) 的四2. 00(m,1H),2.00 ~2.11(m,2H) ,2.42 ~2.49(m,1H)，氢呋喃溶 液( 10 mL)和碘化钾固体(0.42 g,0. 25 mmo) ,撤2. 77 ~2.83( m,2H) ,3. 35(s 3H) ,3. 57(t,J=6. 1 Hz,2H),去冰盐浴，窒温搅拌反应12 ho将10%氯化铵水溶液.3. 82(s,3H),4.08(t,J=5.5 Hz,2H),6.71 ~6.78(m,(130 mL)加人反应液，乙酸乙酯( 130 mL x2)萃取,合并有3H) ;ESI-MS m/z:311.2[M+H]*。机层,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发,真空干燥,得淡黄色液(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基~体,经硅胶柱色谱( 石油醚-乙酸乙酯, 80: 1)纯化得(E)-s-2-丁醇(13)将化合物 12(62.5 g,0. 20 mol) 溶于无水四氯2-异丙基戊烯4-酸乙酯(无色油状物,3.73 g,73. 1%):氢呋喃(187 mL)中,室温下缓慢滴加到NaBH,(18.9 g,'H NMR( CDC]3 ,300 MHz) 8:0. 90 ~0.96( m,6H) ,1.26(t, .0.48 mol)的四氢呋喃溶液( 500 mL)中,搅拌至无气泡生成J=7.1 Hz,2H),1.92~ 1.98(m,1H),2.16~2.39(m,(约60 min) ,室温搅拌下缓慢滴加互(30.7 g,0. 12 mol)的3H) ,4. 10 ~4.18(m,2H) ,5. 81 ~6. 01(m,2H)。四氢呋喃溶液(337 mL) ,滴完室温搅拌反应10 h。冰浴下将(E)-5-氯2-异丙基-戊烯4-酸乙酯(20.6 g, 0.10向反应液缓慢滴加甲醇至无气体产生,减压蒸除溶剂,残mol)溶于乙醇( 101 mL)中,加入2 mol/L NaOH (101 mL,留物以乙酸乙酯(300 mL)溶解,依次以1 mol/L盐酸(3000.10 mol) ,70 C回流反应20 h。以乙醚(20 mL)萃取反应m x2)、水(300 mL)、饱和亚硫酸氢钠( 300 mL)、0.4 mol/液,除去酯溶性杂质,1 mo/L 盐酸将反应液调pH至2,乙L NaOH(300 mL)、水(300 mL)、饱和食盐水(300 mL)洗酸乙酯( 100 mL)萃取,有机层以无水硫酸钠干燥,旋转蒸绦,无水硫酸钠干燥，旋转蒸发,真空干燥,得黄色油状物发,真空干燥,得(E)-5-氯2-异丙基-戊烯4-酸(14,淡黄色(13粗品,60.2 g,97.7% ) ,经硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙油状物,15.8 g,89%)。该产物未经纯化直接用于下步的酯,1:1)得纯品:'H NMR(CDCI ,300 MHz) 8:0. 96 ~0.99拆分。(m,6H),1. 82 -1.88(m,1H) ,2. 08 ~2. 14(m,2H) ,2.42 ~(S),(E)-5.氯2-异丙基戊烯4-酸(15)将(E)-5-2.50(dd,J=13.8 Hz,9.2 Hz,1H),2.63 ~2.69(dd,J=氯2-异丙基-戊烯4_酸(57. 1 g,0. 32 mol)溶于乙酸异丙酯13.8 Hz,5.5 Hz,1H),3.36(s,3H),3. 58(t,J=6.0 Hz,(1 800 mL)中,搅拌,升温至70.5 C,加入奎宁游离碱2H) ,3. 84(s,3H),4.11(t,J=5.5 Hz,2H),6.71 ~6.81(92.3 g,0. 28 mol) ,搅至溶解,溶液缓慢降温至58.5 C出(m,3H) ;ESI-MS m/z:297.2 [M+H]*。现浑浊,经4 h缓慢冷却至0 C ,保持温度1 h,抽滤,滤饼(R)4-[2-(氯甲基)-3-甲基丁基]-1-甲氧基-2-(3-甲以0 C乙酸异丙酯( 180 mL x2)洗涤，烘干,得(R) ,(E)-5-氧基丙氧基)苯(1)将化合物 13(1. 12 g,3. 8 mmol)溶于氯2-异丙基戊烯4-酸/奎宁盐白色固体(74.7g, 92%)。无水甲苯(3.7 mL) ,加入DMF(30 u,1.4 mnol) ,然后在滤液分别以4%中国煤化工uL) ,饱和食盐90 C下滴加SOC12(400 μL,5. 7 mmol) ,保持温度搅拌反应水( 121 mL)洗MHCNMHG,蒸除部分乙1h.减压蒸除过量SoCh,残留液搅拌下滴加到冷的酸异丙酯(1 069 mL) ,向剩余的溶液中加入(S),(-)女- :0.4 mol/L NaOH溶液( 10 ml, -5 C)中,乙酸乙酯(5 mL)苯乙胺(18.5g,0.15 mol) ,搅拌,加热升温至70C ,缓慢冷404中国巢科大学学报Journal of China Pharmaceutical University第42卷却至50 C,有晶体析出,放置冰箱静置过夜(4 C,约(0.68 g, 28 mmol)和催化量的碘加入到无水四氡呋哺10 h) ,抽滤.滤饼以0 C的乙酸异丙酯(20 mL x2)洗涤，(2. 5 mL)中,加热使反应液微沸,滴加1 ,2-二溴乙烷数滴,烘干,得无色针状晶体，溶于乙酸乙酯(464.5 mL) ,搅拌，反应触发,升温至62 -64 C ,搅拌下滴加化合物1(1.75 g,加热至65 C ,晶体完全溶解缓慢降温至50 C开始析晶，5. 5 mmol) 1,2-二澳乙烷(0.2 mL,2.3 mmol) 的四氢呋喃溶缓慢降至室温,放置冰箱静置过夜(4 C,约10 h) ,抽滤,滤液( 10 mL) ,80 C回流反应30 min,冷却至室温,抽取反应液饼以0 C乙酸乙酯(20 mLx2)洗许,烘干,得(S),(E)-5-上层清液,冰浴 下缓慢滴加至含有化合物2(1.0 B,氯2-异丙基-戊晞~ 4-酸/(S),( - )-ar苯乙胺盐无色针晶，4. 9 mmol)、N_甲基吡咯烷酮(0.85 ml, 10 mmol) ,乙酰丙酮mp:132 ~133 C。将羧酸游离出来,得淡黄色油状物(15,铁( II)( 165 mg,0. 5 mmol)的四氢呋喃溶液(15 mL)中,反34.3g,59.9%),[a]D -19.2(c 0.65 ,CHCl,);ee =98. 5%应液由橘红色变为黑色,缓慢升温至10 C,搅拌反应30(CHIRALPAK IC色谱手性柱,正己烷-异丙醇三氟乙酸,min。 向反应液中加入1 mol/L 盐酸(30 mL) ,乙醚(30 mLx99. 1:0. 8:0.1);'H NMR(CDCl, ,300 MHz) 8:O. 98(d,J=2)萃取,合并有机层,依次以水(30 mL)、饱和食盐水(306.8 Hz,6H),1.91 ~1.98(m, 1H),2.25 ~2.34(m,3H),mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发,真空干燥,得淡黄色5. 83 ~6. 06(m,2H) ;ESI-MS m/z:177.0 [M +H]*。油状物2.27 g,硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯,5:1) ,得无色(S),(E)-N,N-二甲基-5~氯2-异丙基~戊烯4-酰胺(2)透明油状物(3,1.37 g,55. 6% ):'H NMR( CDCI, ,300 MHz)在冰浴冷却搅拌下,向化合物15(3. 22 g,18.3 mmol)加入8:O. 82 ~0. 96(m,12H) ,1.49(m,1H),1 69(m,1H),1.78 ~二氯亚砜(6.5 mL,105 mmol) ,室温搅拌反应2 h,或压蒸除1. 98(m,3H) ,2. 05 ~2. 14(m,2H) ,2. 14 ~2. 50( m,5H) ,2.92过量二氯亚砜得酰氯产物。冰浴下将酰氯产物滴加到吡啶(s,3H) ,3. 00(s,3H) ,3. 36(s,3H) ,3. 58(t,J=6.2 Hz,2H),(4. 73 mL,58. 6 mmol)、盐酸二甲胺(2. 09 g,25. 6 mol)的无3.84(s,3H) ,4. 10(t,J=6.5 H,2H) ,5.27 ~5. 42(m,2H),水二氯甲烷( 10 mL)溶液中,室温搅拌反应15 h。向反应液6. 65 ~6.79(m,3H) ;ESI-MS m/z:448.3 [M+H]*。中加入0.4 mol/L NaOH水溶液( 10 mL) ,乙酸乙酯(10 ml(3S5S)-[(1R,3S)-1-澳-3-[4-甲氧基3-(3-甲氧基x2)萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发,真空丙氧基)苄基]4甲基戊基]-3-异丙基二氢呋喃2(3H)=酮千燥,得无色油状物(2,3.35 g,90%):[a] D -7.9(c0.3,(4) 将化合物3(1.05 g,2.4 mmol)溶于四氢呋喃(11.8CHCl,)(文献[9):[a] B-7.3(c 1.0, CHCl,));'H NMRmL)中,加水(0.11 mL,6.1 mol),冰浴下搅拌,分10批交(CDCl, ,300 MHz) 8:0. 90(d,J=6. 8 Hz,3H) ,0. 9S(d,J=替向反应液加入42.5%正磷酸水溶液(32 Lx10,1.386.8 Hz,3H),1.87 ~1.94(m, 1H) ,2.24 ~2.27(m,1H),mmol)和NBS(46 mg x 10,2.6 mmol) ,加料间隔时间为2.31 ~2.51(m,2H),2.96(s,3H),3. 03(s,3H),5.68 ~3 min, 加完冰浴下继续搅拌60 min。搅拌下将反应液缓慢6. 00(m,2H) ;ESI-MS m/z:204.0[M +H]*。滴加到0 C的饱和亚硫酸氢钠溶液(18.4 mL)中,搅拌2-氰基2-甲基丙酰胺(16)将金属钠(8.2 g,36 mmol)1 min,以乙醚( 10 mL x2)萃取,合并有机层,依次以1 mo/L在冰浴冷却下分批加人到无水乙醇(240 mL)中,搅拌至钠盐酸( x1),水( x1) ,饱和碳酸氢钠溶液( x1) ,饱和食盐块反应消失,搅拌下加氟基乙酰胺(10 g,120 mmol) ,80 C回水( x1)洗涤,有机层以无水硫酸钠干燥,旋转蒸发,真空流反应2 h,冷却至30 C ,搅拌下缓慢滴加碘甲烷(2.2 mL,干燥,硅胶柱色谱(石油醚乙酸乙酯,10: 1) ,得粉红色油状36 mmol) ,室温反应12 h。停止反应,蒸除反应落剂和过量物,正己烷异丙醚(2:1, -25 C)重结晶,得白色固体(4,碘甲烷,残留物以水(240 mL)分散,二氯甲烷(240 mL x3)0.83g,71. 1%):mp:48~51 C(文献():48~49 C);萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发,真空干燥,得[a]”+49(c 1.00,CHCl,)(文献('):[a]D +44.2(c 1.0,淡黄色晶体,以二氯甲烷重结晶,得无色晶体(16,10.1 g,CHCl,));'H NMR(CDCI, ,300 MHz) 8:0.85(d,J=6.975% ):'H NMR(CDCl, ,300 MHz) 8:1. 61 (s,6H) ,5.66(br,Hz,3H) ,0. 92(d,J=6.8 Hz, 3H),0.99 ~ 1.03 (m,6H),1H) ,6.25(br,lH) ;ESI-MS m/z:135.0[M+Na]*。1.53~1.66(m, 1H),1.77~1.94(m,3H),2.08 ~2.24(m,3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺(6)将化合物 16(6.0 g,6H) ,2. 57~2.64(m,1H) ,2. 70~2. 77(dd,J= 13.9 Hz,4 Hz, .47 mmol)溶于甲醇溶液(80 mL)中,加入雷尼镍(湿)1.85 B,1H) ,3. 37(s,3H),3.58(t,J=6.1 Hz, 2H) ,3.84(s,3H),通氢气,搅拌反应24 h。过滤除去雷尼镍,旋转蒸发,真空4.01(br,1H) ,4. 10(t,J=6.5 Hz,2H) ,4. 30 ~4.37(m,1H),干燥,得灰白色固体,二氯甲烷甲醇(20: 1)重结晶,得无色6. 65 ~6. 82(m,3H) ;ESI-MS m/z:499.2[M +H]*。晶体(6,5.15 g, 82.9%):'H NMR( CDCl,300 MHz) 8:(3S5S)-5-[(1S,3S)-1-叠氮基3-[4甲氧基3-(3-甲氧1. 18(s,6H) ,2. 80(s,2H) ,5.25(br,2H) ,7.83 (br,2H);基丙氧基)苄基]4甲基戊基]3-异丙基二氢呋喃2(3H)-ESI-MS m/z:117.1 [M+H]*。酮(5)将中国煤化工I叠氮钠(26 mg,(2S,7R)-(E)-2-异丙基7-[4-甲氧基3-(3-甲氧基丙0.4 mmol)力YHCN MH GL)中,80心搅拌氧基)苄基]- N,N,8-三甲基壬烯4.酰胺(3)将镁粉反应24h,向反应液中加入二中胺基丙胺(DMAPA)第5期吴勇等:阿利克仑的合成405(47 μL,0. 66 mmol) ,反应液由无色透明变为淡黄色,继续35.2,38.5,43.3,44.3,51.7,55.7,56.7,58.9,67.3,70.4,搅拌3 h,停止搅拌,加水(1.19 mL) ,乙酸乙酯(1.19 mLx .73.5, 113.6, 116.2, 122.9, 135.8, 149.2, 149.8, 178.2,3)萃取,合并有机层,依次以0.5 mol/L盐酸(1. 19 mL)、182. 3;ESI-MS m/z:552.4[M +H]* ,574.3 [M +Na]*。5%碳酸氢钠溶液(1. 19 mL)、水(1. 19 mL)、饱、饱和食盐水(1.19 ml)洗涤,有机层以无水硫酸钠干燥,旋转蒸发,真3结果与讨论空干燥,得淡黄色油状物,硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯，以异香兰素为原料,经酚羟基烷基化、醛基还10: 1),得无色油状物(5,51.8 mg, 56. 1%):'H NMR.原、溴代、亲核取代、碱性水解等反应,使用生物碱(CDCI; ,300 MHz) 8:0. 87 ~0. 93(m,9H),1.01(d,J=6.9.奎宁进行化学拆分,得到了光学纯的羧酸12(ee>Hz,3H) ,1.31 ~1. 40(m,1H),1.65~1.85(m,3H),1.89 ~2. 20(m,5H),2. 42 ~249(m,1H),2. 53 ~2.63(m,2H),98.8%,57.6%),再经羧基还原和羟基卤代得到2.94(br,1H) ,3. 36(s,3H) ,3.58(t,J=6.1 Hz,2H),3. 84化合物1。前5步反应产物都无需纯化,可直接投(s,3H),4. 10(t,J=6.5 Hz,2H),4.23 ~2. 29 (m,1H),下一步反应。按文献方法[10]拆分得到的化合物6. 64 ~6.81(m,3H);ESI-MS m/z:462.2 [M +H]* ,479.312/奎宁盐达不到较高的光学纯度要求(游离羧酸[M+ NH, +H]*。ee >91% ) ,分别尝试使用异丙醚异丙醇和乙酸乙(2S,4S,5S,7S)-5-叠氦~N-(2-氨基甲酰基2-甲基丙酯石油醚混合溶剂进行重结晶,发现乙酸乙酯-石基)4.羟基2-异丙基-7-[4-甲氧基3-(3-甲氧基丙氧基)苄油醚(1:6)重结晶纯化效果较好,两次重结晶可达基]8甲基壬酰胺(7)将化合物 5(110 mg,0 24 mmol) .6到纯度要求(游离羧酸ee > 98.8% ),重结晶收率(82. 1 mg,0. 71 mnol)、2-羟基吡啶(5. 45 mg,0. 0S7 mmol)高(约90%)。以(E)-1 ,3-二氯丙烯为原料制得消和三乙胺( 110 μL,0. 79 mmol)置于密闭反应容器中,90 C搅拌反应8 h,蒸去三乙胺(58.2山) ,继续反应4 h,停止旋的羧酸14,再使用奎宁和(S),(-)-a-苯乙胺进反应,向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(5 mL),乙酸乙酯行拆分,获得光学纯羧酸15(ee > 98. 8%,(5 mL x2)萃取,饱和食盐水(5 mL)洗涤,有机层以无水硫59. 8%),在二氣亚砜作用下成酰氯,再与二甲胺酸钠干燥旋转蒸发,真空干燥，得淡黄色油状物，碓胶柱反应后得到酰胺2。化合物1和2的Grignard偶联色谱(石油醚-乙酸乙酯~甲醇,20: 10: 1) ,得无色油状物(7, .反应对无水无氧的要求较高,但严格控制后副反应.85.2 mg, 63.6%):'H NMR(CDCl, 300 MHz) 8:0.87 ~较少,收率稳定(56%)。卤内酯化反应的立体选0.94( m,12H),1.23(s,6H),1.29-1.37(m,1H),1.53 ~择性较好,产物经正己烷异丙醚(2:1,-25 C)重1. 87(m,6H) ,2.06 ~2.14(m,3H),2. 47 ~2. 55(m,2H),结晶,得到单一构型(2S ,4S,5R,7S)的内酯化合物2. 87 ~2.91(m, lH),3.26(br, 1H),3.30 ~3.47( m,3H),4。叠氮基的亲核取代反应中发现有较多的溴原子3. 36(s ,3H) ,3. 58(t,J=3.7 Hz,2H) ,3.83(e,3H) ,4. l0(t,消除的副产物生成,影响了反应收率,本研究中尝J=3.9 Hz,2H) ,5. 63( br,1H) ,6. 05( br,1H) ,6. 48( br,1H),试了改变溶剂(乙睛, DMSO, DMF,甲苯-水)、温度6. 69 ~6.74( m,3H) ;ESI-MS m/z:600.1 [M +Na]*。(2S,4S,5S,7S)-N-(3-氨基2,2-甲基3-丙酰基)-5-氨(40 ~90 C)、添加相转移催化剂(四丁基溴化铵,基4_羟基2=异丙基-7-[4-甲氧基3-(3-甲氧基丙氧基)苄四丁基氯化铵,四丁基碘化铵)等不同反应条件,基]8-甲基壬酰胺( aliskiren)将化合物 7(35 mg,0.63发现仍无法避免或减少消除副反应。消除副产物mnol)溶于0.2%乙醇胺叔丁基甲基醚溶液(5 mL)中,加的比例不因为外部反应条件的变化而变化,可能是5% Pd/C 5 mg,通氢气,室温搅拌反应2 h。过滤除去PdV由底物本身的结构特性造成。叠氨基亲核取代反C,滤液依次以0.5 mol/L NaOH溶液(5 mL)、饱和食盐水应收率为56.1%,产物需硅胶色谱柱分离纯化。(5 mL)洗涤,有机层以无水硫酸钠干燥,旋转蒸发,真空干叠氮化合物5经氨酯交换反应和还原氨化反应即燥,得无色透明油状物( aliskiren, 30 mg, 86.3%):[a]B得到目标产物阿利克仑,收率较高(分别为81. 3%-12.2(c 0. 59, CHCI,);'H NMR (CD3OD, 500 MHz) 8: .和86.3%)。0. 88 ~0. 95( m, 12H),1. 19(s,6H),1.33 ~1.77( m,7H),本研究基于文献方法[9-3]对阿利克仑的合成2. 03( m,2H) ,2.22( m, 1H) ,2. 43(m,1H) ,2. 50(d,J=7.2Hz,2H) ,3. 13( m,1H) ,3. 30~3.39( m,2H) ,3.34(s,3H) ,进行了探索,并对一些关键步骤进行了改进。本合3.58(t,J =6.3 Hz,2H) ,3. 79(s,3H) ,4.06(t,J=6.3 Hz,成工作采用了中国煤化工比试剂出发2H) ,6. 74 ~6. 85( m,3H) ;"C NMR(CD,OD, 125 MHz) 8:制备了阿利克MYHCN MH GC键的5步18. 1 ,20.0,20.7,21.4,24.2,24.3,30.6,30.7,32.1,35.1,反应总收率为I5. 6%。采用手性中心生成的卤内.406中国巢科大学学报Joumal of China Pharmaceutical University第42卷酯化反应,立体选择性好,收率高,产物为固体,可[6] Aliskiren/amlodipine (Tekamlo) : another combination tablet forhypertension[J]. Med Lelt Drugs Ther , 2010,52(1 352):94重结晶纯化,有利于产品的手性纯度控制。仅叠氮-9s.基亲核取代-步需要柱色谱纯化,其他中间体或产Caschke RG, Maibaum UJK, Scillig w, et al. 8-aminoy品可通过重结晶方法纯化或无需提纯。同时,拆分hydroxy- o aylalkanoie acid amides: US, 591[P] 1996-方法制备手性中间体片段操作简便,拆分剂可回09-24.收,拆分产品光学纯度也稳定可控。该工艺路线收[8] Dong H,Zhang zL, Huang JH, Ma RJ, et al. Practical synthesisof an orally active renin inhibitor aliskiren[J]. Tetrahedron Lett,率较高,操作简便,无需特殊试剂和复杂分离纯化2005 ,46(37):6337 -6 340.工艺,具备一定的工业化生产潜力。[9] Herold P, Stutz s, Indolese A. Production of Nsubatituted 2,7-dialkyl4-hydroxy- 5-amino-8 arly octanoylamides: US , 7009078参考文献[P]. 2060307.1] Jensen C ,Herold P, Brunner HR. Aliskiren: the first renin inhibi-10] Goechke R, Stulz s, Heinzelmann w, et al. The nonchiral bis-tor for elinical treatment[J]. Nat Rev Drug Discov ,2008 ,7(5):lactim diethoxy ether as a highly stereo inducing synthon for ster-399 -410.ically hindered, y-branched ax amino acids: a practical , large-[2] Stassen JA,Li Y ,Richart T. Oral renin inhibitors[J]. lancet ,scale route to an internediate of the novel renin inhibitor2006 ,368(9545):1 449 -1456.aliskiren[J]. Chimica Acta ,2003 ,86(8) :2 848 -2 870.[3] Schnieder RE, Philipp T,Gucrediaga J, et al. Long-term antihy-[11] Dauwel J,Sporys VR, Vllkert M. Method for producing an alpha-pertensive eficacy and safety of the oral diret renin inhibitorchiral chloromebhyl compound in a pure form: wo ,2007074062aliskiren:a 12-month randomized , double-blind comparator trial[P]. 20070705.with hydrochorothiazide[J]. Cireularion, 2009, 119 (3):417[12] Rossler M , Steinbauer G , Peter P. Process for preparing enantio-- 425.pure E-(2S)-1lkyl-5-halopent4 enoie acids: wo, 20996[4] Aliskire/hydrochorothiazide (Tektuma HCT) for hypertension[P].200609-28.[J]. Med Let Dngs Ther 2008 ,50(1 293):65 -66.[13]董华(DongH),吴 颢(Wu H),董径超(Dong JC),等.3-[5] Aliskiren/ valsartan ( Valtuma) for hypertension[J]. Med Let氨基2,2-双甲基丙酰胺的工业化制备方法:中国,190461Drugs Ther ,009,51 (1 326) :94 -9.[P]. 2007-0704.征订启事，欢迎订阅2012年《中国药科大学学报》《中国药科大学学报》是由国家教育部主管、中国药科大学主办的药学中文核心期刊，主要刊登合成药物化学、天然药物化学、生药学、中药学 药剂学、药物分析、药物生物技术、药理学、药代动力学等学科的原创研究论著。《中国药科大学学报》在药学界享有较高的学术声誉，目前已被国际上多家著名权威数据库(CA,IPA,SCOPUS,JST,IC,EMBASExcepta Medica,CAS)等所收录,被国内权威数据库:《中文核心期刊要目总览》、中国科技论文统计源数据库、中国科学引文数据库等列为药学类核心期刊，屡获国家新闻出版总署、教育部、科技部等各种优秀期刊奖。2008 年,《中国药科大学学报》被评为中国精品科技期刊,2006 2008 2010年连续3次被教育部评为中国高校精品科技期刊。据中国知网，中国学术期刊(光盘版)电子杂志社《中国学术期刊影响因子年报(2010版)》公布的最新数据,《中国药科大学学报》复合影响因子为1.171 ,位居中国药学学术期刊第4位。据2010年中国科学技术信息研究所统计，本刊5年影响因子为0.874,名列中国药学核心期刊第6位学术影响力极高,在高等院校科研机构、制药企业、医院等单位拥有众多读者。本刊为双月刊,96页。国际标准开本,国内外公开发行。欢迎到当地邮局订阅，漏订者可直接与编辑部联系。国内刊号:CN 32-1157/RISSN:1000-5048国内邮发代号:28-115定价:20元/期,全年120元地址:南京童家巷24号邮政编码:210009电话:025 83271566/562传真:025-83271279中国煤化工E-mail:cpuxuebao@ sohu. com cpuxuebao@ yahoo. com. cn http:/MHCNMHG.