塞曲司特的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2006, 37(4)●217.化学合成药物塞曲司特的合成袁哲东，王强，俞雄，张秀平(上海医药工业研究院，上海200437)摘要:庚二酸经双酯化后歧化为其单酯，经酰氯化、付-克反应、还原、水解得7-羟某-7-苯基庚酸，再与三甲基氢醌缩合、氧化制得抗哮喘药塞曲司特，总收率接近40%。关键词:塞曲司特;抗哮喘药;合成中图分类号: R974".3文献标识码: A文章编号: 1001-8255 (2006)04-0217-02塞曲司特(seratrodast, 1)， 化学名为(+)-7-本研究参考文献[3]，用庚_酸经双酯化后歧化(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代-1,4-环已二烯-1-基)苯.为其单酯，得到的庚_ _酸单乙酯(3)经酰氯化、付-庚酸,是日本武田制药公司研发的抗支气管哮喘药,克酰化、还原、水解得7-羟基-7-苯基庚酸(7)，1996年首次在日本上市，商品名Bronica。木品系再与三甲基氢醌缩合、氧化制得1,并进行了工艺血栓素A2(TXA2)受体拮抗剂，可抑制各种化学递改进。2和3参考类似物的合成4，并用硫酸代替盐质(血栓素A2、白三烯D4、血小板活化因子等)引酸制得3，缩小反应体积，便于减压蒸水，简化起的血管收缩，并可抑制吸入抗原诱发的速发型和操作。 用硼氢化钾替代硼氢化钠并在乙醇中还原5得迟缓型过敏反应，改善肺功能[1]。国外I期临床显6。1粗品用乙酸乙酯重结晶，革除柱色谱分离。示1对因吸烟引起的慢性肺阻塞性疾病疗效良好21。改进后的 1总收率为39.8% (以庚二酸计)。cooc;H, - HOOCCOOHH0OCC0OH HSO.COOCH, - -➢SOCl2- CIOCCOOCH,c。ot i C0OCH,AICIQHOHH,C~C:H.0HH,._7H,CY人CHHcr.CH,.H,CCooHFeClHo,COOH图11的合成路线实验部分1.6mol)、甲苯(45m1)和浓硫酸(2ml)混和，加热至庚二酸二乙酯(2) .回流，蒸馏至馏出物沸点为78它时停止，馏出物用庚二酸(40g，0.25mol)、无水乙醇(90ml,碳酸中国煤化工蒸馏至馏出物沸点收璃日期: 2005-11-15为8HCN M H C压收集10~1151作者简介:袁哲东(1969)， 男，副研究员,从事抗感染药物研究。660Pa馏份，得2(52g, 96.5%) (文献[4: bp 153~Tel: 021-55514600 X 211E-mail: gongyierzu@ 126.com156C/24mmHg)。.218●中国医药工业杂志Chinese Jourmal of Pharmaceuticals 2006, 37 (4)庚二酸单乙酯(3)下缓慢滴加浓盐酸调至pH 1~3。 用乙酸乙酯庚二酸(40g, 0.25mol)、 2(32g, 0.15mol)、 (150ml x 2)提取，有机相经水、饱和食盐水洗，正丁醚(10ml)和浓硫酸(7.5g)混和，加热至150C，无水硫酸镁千燥, 过滤，滤液蒸去乙酸乙酯,得微黄全溶后降至120C，小心加入95%乙醇(15m); 搅拌色油状7(20g, 90%) (文献[3): 95%)。 直接用于2h，再加入95%乙醇(5ml)，搅拌2h后降至80"C，下步 反应。减压蒸去水、醇、正丁醚，继续减压收集110~塞曲司特(1)118C/660Pa馏份，得木转化的2(32g);收集138~7(44.4g, 0.2mol) 和三甲基氢醌(30.4g, 0.2mol)145"C/660Pa馏份，得3(30g， 64%) (文献'!: bp溶 于甲苯(600m1)，60C滴加三氟化硼乙醚复合物144~ 148 "C/SmmHg)。(8.5g，0.06mol), 0.5h内滴毕，搅拌2h后蒸去6-乙氧羰基己酰氯(4)溶剂，残渣溶于THF(300ml)，加入1.5mol/L三氯3(30g, 0.16mol)、 氯化亚砜(23ml, 0.32mol)化铁溶液(300ml)，室温搅拌0.5h，蒸去溶剂，残和二氯甲烷(50ml)室温混和，升至50^C搅拌2h，留物用乙酸乙酯 (500ml)提取，用饱和食盐水洗后蒸去溶剂，减压收集92~95C/660Pa馏份，得4干燥，蒸去溶剂，剩余棕色1粗品(58g)加入乙酸(32g, 97%) (文献[3!收率98%，bp 90~91C1乙酯(200ml)，升至80'C,全溶后加入石油醚(60~0.3mmHg，原文如此)。90C) (400ml)，趁热过滤，滤液自然冷至10C，7-羟基-7.苯基庚酸(7)过滤，得金黄色固体1(52.2g, 73.8%)， mp 127.5无水苯(40ml)和三氯化铝(27g, 0.2mo1) 冰盐~128.5C(文献[3]收率73%，mp 128~129C)。浴下混和，搅拌滴加4(21g，0.1mol)， 并控制内含量99.4% (HPLC法)。温5°C以下，滴毕升至90个搅拌2h。冷至室温，混合物倾至冰水(200ml)和浓盐酸(20m)的混合液参考文献:中，搅拌20min，用乙酸乙酯(200ml X 2)萃取，经[1]殷凯生,赵琳血栓素A2受体拮抗剂塞曲司特的研究进展饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥,过滤，滤液蒸去溶[J].世界临床药物.2005, 26(1): 21-24.剂，残留物溶于乙醇(200ml)，加入浓硫酸(1ml)，[2Killian A. Method of treating chronic obstructive pulmonarydisease, using a S2-substituted- (1,4-benzoquinon-2-yl)-回流2h,冷至室温，加饱和碳酸钠溶液调至中性,alkanoic acid[P]. US: 6020380, 2000-02-01. (CA 2000, 132:蒸去乙醇，用乙酸乙酯(200ml X 2)提取，有机层用117547u)饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤,滤液蒸去溶[3] Shiraishi M, Kato K, Terao s , et al. Quinones. 4. Novel剂，得黄色油状6-苯甲酰基己酸乙酯(5)。cicosanoid antagonists: synthesis and pharmacological5溶于90%乙醇(150ml),加入硼氢化钾(5.4g,evaluation[J]. J Med Chem, 1989, 32(9): 2214-2221.0.1mol)，搅拌加热至50~60C反应2h，再升温到[4Horning EC. Organic Synthesis[M]. Coll Vol 2, New York:80"C反应1h。加入0.5mol/L氢氧化钠溶液(100m1),John Wiley, 1955. (a) 264-265; (b) 276-277; (c) 535-537.80C反应3h，蒸去大部分乙醇，加水稀释，冰浴Synthesis of SeratrodastYUAN Zhe-Dong, WANG Qiang, YU Xiong, ZHANG Xiu-Ping(Shanghai Institute of Pharmnaceutical Industr, Shanehai 200437)中国煤化工ABSTRACT: Seratrodast was synthesized from pimelic acid vi。acid, which underwentHCNMH Gcondensation with trimethylhydroquinone and then oxidation with aru.ountuuv uKey Words: seratrodast; antiasthmatic; synthesis