利血生合成工艺的改进

华西药学杂志WCJ·PS2006212):176-177表1混合柱与纯柱分离液中质量数677峰面积的比较孔吸附树脂更适合吸附、纯化党参苷ITable 1 Comparison of peak area between the mixed chromatogram由1.2.I"项的薄层色谱定性分析可知用不同columniation and the interrelated pure比例的乙酸乙酯和乙醇溶液洗脱硅胶柱时所收集Peak ared( x 10) Proportion of peak areaDIol pure solution的纯乙醇部分含党参苷Ⅰ的量最高,这一结果通过DIOl mixed solution 2HPLC/MS仪分析检测得到了证实(图20.75581.455采用先进的HPLC/MS分析技术较系统地考察XAD4 mixed solution 1. 1000了两种大孔吸附树脂纯柱、硅胶纯柱与相应的混合Silica gel pure solution 1, 4640l,176Silica gel mixed solution 1.7217柱富集、提纯党参苷I的效果。通过分析得出以下同也有可能因硅胶与氧化铝的比例不合适所致。结论混合柱富集、提纯党参苷I的效果明显好于相由于时间有限我们还未对其原因进行考察。因为应纯色谱柱。在以后吸附、纯化党参苷I时最好采Dl01纯柱溶液、D10混合柱溶液、XAD4纯柱溶液用大孔吸附树脂或硅胶与氧化铝装成的混合柱及其混合柱溶液是在相同祭件下制得的。通过比较用大孔吸附树脂柱脱糖和色素时,最好使用较便宜其峰面积可知,D101型大孔吸附树脂较ⅹAD4型大的D101型大孔吸附树脂在用不同比例的乙酸乙酯和乙醇溶液冲洗硅胶柱时应收集纯乙醇部分。研绿色为硅胶混合柱5#,峰面积为17216889究结果对党参中党参苷Ⅰ的提纯和工业化有一定的红色为硅胶柱5#,峰面积为14640231指导和借鉴作用参考文献[]韩桂茹贺君杨建红等.党参化学成分的研究J].中国中药杂志1990,12)41-4[2]徐韧柳韩桂茹贾新生,等.党參中党參甙Ⅰ提取工艺的探红色为硅胶混合柱,峰面积为试J].中医药信息200032313542074[3]王华琼赵天波徐文国等.大孔吸附树脂吸附党参中党参蓝色为硅胶柱,峰面积为苷I的工艺条J].华西药学杂志20052(2)15-1186901978[4]朱恩圆.中药党参的质量评价研究D].南京冲国药科大学[5] Miral Dizdaroglu, Pawel Jaruga, Henry Rodriguez. Identification anquantification of 8 A5-cyclo-2-deoxy -adenosine in DNA byt/minLiquid Chromatography/Mass Spectrometr[ J ] Original Contribut0(7)774-784图2乙酸乙a厢和乙竄b冼脱液的选择离子流质谱图收稿日期2005-08Fig 2 Ms of the elective ions of the different elutions利血生合成工艺的改进傅霖郑虎四川大学华西药学院四川成都610041)摘要:目的优化利血生的制备工艺。方法采用乙醇钠—石油醚反应体系代替钠-乙醚制备中间体α-甲酰基苯乙酸乙酯深用乙酸钾调节环合反应体系碱度在室温下环合生成利血生。结果高收率得到α-甲酰基苯乙酸乙酯以及终产物利血生经HNMR确证。结论改进后的工艺具有安全、高效、操作简便的特点达到了对利血生工艺改进的目的关键词利血生洽成江艺α-甲酰基苯乙酸乙酯中图分类号:R914文献标识码:AH006-0103(200602-0176-02中国煤化工Improvement of Leucogen synthesisCNMHGFU Lin ZHENG( West China School of Pharmacy ,Sichuan University, Chengdu 610041, China作者简介搏氣1981-)男四川成都正攻读药物化学专业的硕士学位通讯作者 Correspondent author)第2期傅霖等。利血生合成工艺的改进177Abstract: OB JECTIVE To improve the preparation of Leucogen METHODS MeOH- petroleum ether system insteadtem was employed in the synthesis of mediate ethyl a-formylphenylacetate. And then Leucogen was prepared in the AcOKwhich wasused as a base to optimize the basity for the cyclic reaction. RESULTS Ethyl a-formylphenylacetate and Leucogen were synthesized in goodeld. CONCLUSIoN This technology is superior to others due to its safety simplicity and high yieldKey words: Leucogen Synthesis Technology Ethyl a-formylphenylacetateClC number R914Document code :AArticle D:1006-0103200602-0176-02利血生即2-(α-苯基-2-乙氧羰基_甲基)1.2.2利血生的合成100ml圆底烧瓶中,加入噻唑烷-4-羧酸是一种噻唑烷羧酸类升白细胞L-半胱胺酸盐酸盐3.15以20mod1.97以20药佣用于治疗各种原因引起的白细胞减少症、血小板mmol)乙酸钾、45ml水,搅拌溶解。滴加溶于10ml减少症和再生障碍性贫血等临床应用无明显不良乙醇的α-甲酰基苯乙酸乙酯4.03g(22mmol滴反应1。利血生的合成报道较少,中间体α-甲酰毕室温搅拌4h静置过夜。过滤用水、乙醇洗涤。基苯乙酸乙酯是以苯乙酸乙酯与甲酸乙酯为原料,干燥得5.08g利血生的白色固体收率86.1%mp乙醚为溶剂金属钠催化下反应制得利血生总收率160℃~161℃。HNMR(400MHz,DMsO-d6)δ在52%左右23。我们报道的方法是采用醋酸钾替1.4(3 H t cr3)2.9x2HmB-CH2)3.341Hbr,代碳酸氢钠室温下L-半胱胺酸盐酸盐与α-甲酰№H)3.7x1Hmα-CH)A4.0(1HmS-CH-N),基苯乙酸乙酯进行环合生成利血生。在中间体的制4.06(2Hm,CH2)5.26(Hd,Ar-CH),7.30(5H,备中参照文献4]用石油醚-乙醇钠替代乙醚-钠m,Ar-H),13.01 H br ,COOH X文献3收率85%反应制得利血生总收率达72%图1mp156℃~160℃1.3利血生与对照品的比较石油醚/钠1.3.1利血生对照品的制备利可君片(陕西神克0℃-45℃/12b制药有限公司)主要成分即利血生。取5片加乙醇研曆,转移至烧瓶搅拌加热片刻。过滤自然冷却水/乙酸钾析出晶体过滤、收集。用乙醇重结晶1次得利血生对照品0.021.3.2理化性质对照实验TLC显示合成样品与对图1利血生的合成路Fig 1 The synthetic route of Leucogen照品R值相同。混合点样单点(展开系统为氯仿甲醇_水=6:3:1)熔点测定显示合成样品160℃1实验部分l61℃对照品熔点162℃两者混合熔点不下降1.1仪器与试剂2讨论毛细管法测熔点温度计未校正HNMR由an Unity Inova-400型核磁共振仪测定,DMSO-d6为在利血生的合成中,重要中间体α-甲酰基苯溶剂TMs为内标。TCL展开剂A系统为氯仿-甲醇乙酸乙酯的收率较低且需用钠和乙醚环合采用加水(6:3:1)B系统为正丁醇-乙酸-水(6:1:1)热回流的反应条件致利血生粗品杂质较多23需茚三酮显色。多次洗涤或重结晶使产量降低。我们采用改进的1.2利血生的制备方法合成中间体不用钠和乙醚,收率也高:用弱1.2,1a-甲酰基苯乙酸乙酯的制备250ml干燥碱调节反应体系酸碱度常温下即可环合生成利血圆底三颈瓶加入75g乙醇钠乙醇溶液(21%)减压生得了较高的收率72%‰令人满意的纯度洏蒸干得粉末状乙醇钠固体。冷却加入3.8(0.2且操作简便、安全。mol.乙酸乙酯和30ml石油醚(60℃~90℃)搅参考文献拌升温至40℃缓慢滴加23.0g0.3mol)甲酸乙酯,[1]徐叔云.中华临床药物学(下IM]北京民卫生出版社保持40℃~45℃反应6h。冷却,用10%盐酸调2003.698,1147pHⅠ静置分取油层用水洗涤后无水硫酸钠干燥,[2valeva NS Naidis FB vet al. Improvement of the ted回收石油醚,油泵减压收集72℃~75℃/0.5mmHg中国煤化工1kim- Farm Zh197610流分31.1g收率83%。HNMR(400MHz,DMsOCNMHG[3]丽面,濮数平,一种利血生原料和利血生片的制备d)6:1.183HACH3)4.0x2HmCH2)7.30(5H,[P].CN200410054101.32005-06mAr-H)7.86(1Hd,Ar-CH),10.941Hs,CHO)[4]周淑琴.a-甲酰基苯乙酸乙酯的合成J1化学世界9982(文献231收率60%-61%,110℃~120℃/30~20收稿日期2005mmh