头孢拉宗的合成

中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (9)●649●头孢拉宗的合成刘沫毅，杨琰，陈师真，王文峰*(北京赛科药业有限责任公司，北京100021)摘要: 4-乙基-2,3-二氧代哌嗪经三光气氯代、与D-苏氨酸缩合、甲酸氧化及草酰氯酰氯化制得2-[(4-乙基-2,3-二氧代小哌嗪基)甲酰胺基]-3-甲酰氧基丁酰氯(6)，6再与7β- 氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-s-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1氮杂=环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(7-MAC)经缩合、脱二苯甲基保护基和脱甲酰基等反应得到抗菌剂头孢拉宗，总收率约5%。关键词:头孢拉宗;抗菌剂:合成中图分类号: R978.1*1文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2010)09-0649-03Synthesis of CefbuperazoneLIU Moyi, YANG Yan, CHEN Shizhen, WANG Wenfeng*(ejing Second Pharmaceutical Co., Ltd, Bejing 100021) .ABSTRACT: Cefbuperazone was synthesized from 4-ethyl-2,3-dioxopiperazine by chlorination withtriphosgene, condensation with D-threonine, oxidation with formic acid and chlorination with oxalyl chloride togive 2-[ (4-ethyl-2,3-dioxopiperazin- l-carbonyl) amino]-3-formyloxybutyryl chloride, which was subjected tocondensation with diphenylmethyl 7β-amine-7a.-methoxy-3-[ (1-methyl- lH-tetrazol-5-ylthio) methy1]-8-oxo-5-thio-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate (7-MAC) followed by deprotection of diphenylmethyl group and formylgroup. The total yield was about 5%.Key Words: cefbuperazone; antibacterial agent; synthesis头孢拉宗(cefbuperazone, 1)，化学名为述敏感菌引起的各种感染，如败血症、心内膜炎、(6R,7S) -7-[(2R,3S)-2-[(4-乙基-2,3-二氧代-1-慢性支气管炎、 肺炎、肾盂肾炎、胆囊炎、腹膜炎哌嗪基)甲酰胺基]-3-羟基-1-氧代丁基]氨及子宫内膜感染等“。基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫本研究综合相关文献[1-4，以图1 所示路线制.甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0] 辛-2-得1: 4- 乙基-2,3-二氧代哌嗪(2)经三光气氯代烯-2-羧酸，是日本富山化学工业制药株式会社研得4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰氯(3)，3与发的头孢类抗菌剂，1985 年首次在日本上市。本D-苏氨酸缩合得2-[ (4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-品对肺炎球菌、大肠杆菌、枸橼酸菌属、克雷白杆甲酰基)氨基]-3-羟基丁酸(4)，4经甲酸氧化后菌属、肠杆菌属、摩根变形杆菌、雷特格变形杆菌与草酰氯进行酰氯化反应，得2-[(4- 乙基-2,3-二及流感嗜血杆菌等具有杀菌作用，临床主要用于上氧代哌嗪-1-甲酰基)氨基]-3-甲酰氧基丁酰氯(6)， 6再与7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-收稿日期: 2010-03-24作者简介:刘沫毅(1981-)， 男，硕士，助理工程师，从事新药开四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环文工作。通信联系人: 王文峰(1974-), 男，高级工程师，从事新药开发与[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(7-MAC)经缩合、脱二苯甲基保护其和联军型甘第后它得到1，并进Tel; 010-81503003; Fax: 010-81503019行了工艺改进中国煤化工E-mail: yhm050325@sohu.comCN MHG代=氧甲烷中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (9)QHCO0HH;C、H;H，H_三光气- + C,H5-1H2，cH,-1COOH2H3C>.o<°HCOOH， CHs-NDCMCOClCHzNH2.10<2C2H,-C0OCHPh2CH;HCOOH→,CHy思s203口rc, ,DCM、CH3COOCHPh2CHH,C o<°H QCH3_CH,OHCH-NN-&_是UCH,-NNHLs_CN2s- RCH3图1 1的合成路线或氯仿[231为溶剂，收率稳定且产物纯度较高。6毕 于室温搅拌5 min。过滤，滤饼用冷的THF洗涤。和7缩合时，按文献[2]操作用N,N-二乙基苯胺作合并滤液和洗液，减压蒸去溶剂，剩余物中加入少缚酸剂，未能达到报道收率，反应不稳定且副产物量乙醚研磨，过滤，滤饼减压干燥，得白色粉末状较多;本研究改用N,N-二甲基苯胺，收率48.6%。固体3(130g，64%)，mp93~95 °C (文献[2]:制备9时，用无水甲酸代替昂贵的三氟乙酸[3]脱收率76.5%~ 84.0%，mp94 ~ 96 C)。保护基，收率94.6%，纯度85.4% (文献:纯度2-[(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰基)氨约50%，且未能得到固体)。改进后的工艺总收率基]-3-羟基丁酸(4)为4.9%。D-苏氨酸(40g，0.336 mol)、碳酸氢钠(67g,实验部分0.8 mol)和水(1.2 L)加至2 L三颈瓶中，室温搅4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰氯(3拌至全溶。0~ 5 °C滴加3(69 g, 0.24 mol)的丙酮2(购自山西新天源医药化工有限公司，142 g,(400 ml)溶液，室温搅拌4h。过滤,滤液蒸去丙酮，1.0 mol)加至THF (700 ml)中，加入三甲基氯硅剩余物用乙酸乙酯(800 ml)洗涤，加入乙腈(1 L),烷(114g，1.05 mol)和三乙胺(167 ml，1.2 mol)。加2 mol/L盐酸调至pH 1.5。加入氯化钠(约158 g)-15 C下滴加三光气(购自北京恒业中远化工有限饱和水相，分*k层田乙時(Lx3)萃取。公司，118.7 g，0.4 mol)的THF (600ml)溶液，滴合并有机相，中国煤化工洗涤，无水MHC NMH G'中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41 (9)●651●硫酸镁干燥后过滤，滤液减压蒸干。剩余物中加入甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-二氯甲烷(300 ml)，加热至回流，搅拌析晶。过滤，烯-2-甲酸(9)滤饼用少量冷二氯甲烷洗涤，50 C干燥6h,得白8(8.22g，0.01mol)和无水甲酸(40ml,色粉末状固体4(38.1 g, 39.5% )，mp 164~ 166 °C1.06 mol)于室温反应2 h, TLC显示反应完全后浓(文献”:收率75%，mp164~ 166 °C)。缩至干。冷却后加入乙醚(50 m) ,搅拌2 h后过滤，2-[(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰胺滤饼用乙醚洗涤，得淡黄色固体9(6.2g，94.6% ),基]-3-甲酰氧基丁酸(5)mp147~ 156 C (分解)(文献" 147~ 155 C )。4(40g，0.14 mol)和无水甲酸(200 ml, 5.3 mol)头孢拉宗(1)于75 °C反应2h，减压浓缩至干，冷却至室温后加9(5 g, 76 mmol)加至甲醇(50 m1)中，搅匀入乙酸乙酯(200 ml)，充分搅拌后过滤。滤饼用乙后于室温滴加6 mol/L盐酸(2 ml)，室温反应4 h,酸乙酯(20 mlx2)洗涤，70 °C干燥4 h,得白色粉减压蒸去溶剂，依次加入乙腈(100 ml)、水(20 ml)末状固体5(34.2g, 77.9%)，mp170~ 175 °C (文及饱和盐水(20 ml)，搅拌30 min后分层。有机相献":收率82%，mp 170~ 175 C)。用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸去溶剂，剩余物中加入乙醚(30 ml)，充分研磨后过滤。50 °C干燥基]-3-甲酰氧基丁酰氯(6)4h，经柱色谱[流动相:氯仿-甲醇-乙酸(6:5(31.5g, 0.1 mol)加至二氯甲烷(200 m)中，1 : 0.1)]分离，得白色固体1(2.6g， 54.5% )，室温下加入草酰氯(8.1 ml, 0.1 mol)和几滴DMF,mp 115~ 120 °C (分解)[文献": 118~ 120 °C反应液澄清后搅拌10 min，蒸去溶剂和未反应的(分解)]，纯度95.6% [HPLC法，符合日本药典草酰氯，得到的6溶于无水二氯甲烷(100 ml)中，14版要求(大于94%)]。元素分析(C22H2N,O,S2)直接用于下步反应。理论值(实测值，% ): C 42.10(42.15), H 4.66(6R,7S) -7-[[ (2R,3S)-2-[(4-乙基-2,3-二氧(4.69)，N 20.08 (20.16), S 10.22(10.41); 'H NMR代-1-哌嗪基)甲酰胺基]-3-甲酰氧基-1-氧代丁基](DMSO-d;)8: 9.26(d, J=7.5 Hz, 1H, NH), 9.18(s,氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫1H, NH), 5.07 (s, 1H, CH), 4.25 ~ 4.35 (m, 2H, CH),4.02(d,J=5.0 Hz, 1H, CH), 3.80 ~ 4.03 (m, 2H,烯-2-甲酸二苯甲酯(8CH2), 3.10 ~ 3.60(m, 8H, CH), 3.92(s, 3H, CH3),7-MAC(购自福建省福抗药业股份有限公司，3.38 (s, 3H, CH), 1.14(d, J=5.5 Hz, 3H, CH), 1.09(t,30g，0.057 mol)和N,N-二甲基苯胺(17 ml)溶于J=7.0 Hz, 3H, CH;)。无水二氯甲烷(300ml)中。-22~-15 “C加入如上所得6的二氯甲烷溶液，-15 C反应过夜。蒸去溶参考文献:剂，剩余物中加入乙酸乙酯(600 ml)，依次用水[1] Isamu S, Shuntaro T, Hiroyuki I, et al. 7a-Methoxy-(450 ml)和饱和盐水(450 ml)洗涤，无水硫酸cephalosporins and pharmaceutical composition comprisingthe same: US, 4263292 [P]. 1981-04-21.钠干燥后过滤，滤液蒸干溶剂，剩余物溶于乙醚[2] 孙正军，陈万成，刘秀兰. N-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯结(200 m1)，经柱色谱[流动相:乙酸乙酯-石油醚晶的制备[D]. 中国制药信息, 2000 16(11): 29-31.(3 : 1)]分离纯化,得白色固体8(40 g,48.6%) (文[3]陆庆宁 ,高永红,陶建伟. D(-)-a-(4-乙基-2,3-双氧代献2: 64%)，mp142~ 145 °C (分解)。哌嗪-小-甲酰胺基)对羟基苯乙酸的合成[J].精细化工，(6R,7S)-7-[[(2R,3S)-2-[(4-乙基-2,3-二氧2003, 20(9): 570-574.代-1-哌嗪基)甲酰胺基]-3-甲酰氧基-1~氧代丁基][4] Ibaraki MN, Takatsuki TT, Ashiya HM, et al. 7-Methoxysubstituted中国煤化工1980-06-08.MHCNMHG