米力农的差示扫描量热分析与热重分析

与临床研究2008年2月Pharmaceutical and Clinical Research 2008, 16(1)药学研究·米力农的差示扫描量热分析与热重分析王昉,李钢,周林2,周家宏南京师范大学分析测试中心,南京21007;2南京师范大学生命科学院,南京21097摘要目的:研究心血管药物米力农晶体的吸附水、结晶水、熔点、晶型变化等理化性质。方法:用差示扫描量热分析(DsC)和热重分析(TCA)法研究其热变化,采用X-射线粉末衍射实验研究其晶型变化。结果与结论:米力农样品不含结晶水。试样从201.04℃开始失重脱去吡啶环,并有对应的吸热峰产生;在293.06℃发生微小吸热反应,可能是样品中的少量亚稳态晶体组分发生熔化反应,或是发生了微小的晶型转变;最后,到达314.66℃(熔点)开始熔化,随即样品发生完全分解反应。关键词来力农;热分析;熔点;结晶水中图分类号R927.1文献标志码A文章编号1673-7806(2008)01-08-03Thermoanalysis of milrinone by DSC and TGAWANG Fang, LI Gang, ZHOU Lin, ZHOU Jia-hongAnalysis Testing Center, Nanying Normal University, 210097, Nanying,China2 College of Life Science, Naning Normal Uninersity, 210097, Nanjing, ChinaAbstract Objective To characterize the physicochemical properties of cardio cerebrovascular drugmilrinone include its contents of absorbed water and water of crystallization, melting phase, and crys-tallization changes. Methods Differential scanning calorimetry( DSC)and thermogravimetric analysis(TGA)techniques were conducted to determine the thermal characteristics, and X-ray diffraction analis was also used to determine its crystal type. Results and Conclusion: The sample didnt containany crystallization water. Milrinone began to fall apart at 201. 04C with the naphthyridine componentdecomposed and initiated an minor endothermic reaction at 293 060, which may be due to a delicatemelting reaction or a tiny crystal transition had occurred from certain tiny metastable component; itstarted melting at 314 66C, then decomposed completelyeywords Milrinone; Thermoanalysis; DSC; Melting point; Crystal米力农( milrinone)又名米利酮,化学名2-甲基6氧-1,6-二氢-(3,4′-双吡啶)5-甲腈,是一种非洋地黄强心苷、非儿茶酚胺类的正性肌力药物(结构式见图1)。它能选择性地抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶皿,改变细胞内外钙离子的转运,增图1米力农的结构式强心肌收缩力,在治疗充血性心力衰竭(CHF)和Fig 1 Chemical structure of milrinone扩血管等起着重要作用。故七工外光谱、核磁中国煤化基金项目国家自然科学基金(青年科学基金)(编号:206018)。CNMHG作者简介王防女副教授Emil:wangfang@nnu.edu.cn学与临床研究 Pharmaceutical and Clinical Research第16卷共振、质谱分析对此药进行结构鉴定,但其热分析表1DsC曲线数据结果未见报道。我们釆用差示扫描量热分析Table 1 Parameters obtained from dSC scans of milrinone(DSC)和热重分析(TGA),测定米力农的熔点,药峰形序号峰温(℃)起始转变温度(℃)热危(小g)物溶剂化物、吸附水、结晶水分的含量,结合X射218.26线衍射实验确定其晶型变化-5。317.124.451仪器与试药3.1.2TGA曲线TGA曲线(见图3)上有两个DSC7差示扫描量热仪,TCA7热重分析仪(美明显的失重台阶,第一次失重从201.040℃开始,国 Perkin-Elmer公司);D/mxRC阳极转靶x射失重3.3%,推测是脱吡啶所致(因为吡啶占总分线衍射仪(日本理学公司)。子量的理论值35.2%);第二次失重从326.02℃开米力农(南京康然医药科技有限公司,纯度大始,失重4.957%,残留量为23.5%,这时样品进于99%,每片2.5mg)。行全面分解反应。在1509℃前没有脱水台阶,因此样品不含结晶水,这与理论结构式相吻合。从室温2方法到105℃之间失重量为0.03%,大大低于通常规定热分析实验条件为:以10℃,mn升温速率的2%的要求可以认为样品基本不含吸附水。从室温加热到450℃;X射线衍射实验条件为:管压40kV,管流100mA,CuKa辐射,DS=SS=1°,RS=0.3mm,用石墨单色器。3结果3.1热分析3.1.1DsC曲线米力农的DSC曲线(见图2)Temperature℃)有3个向上的吸热峰。第一个峰的温度间距比较图3米力农的TG曲线宽,峰形不太明显(此所谓温度间距是指一个峰的ig. 3 The TGa curves of milrinone开始与峰结束时的温度差值)。如果用比较快速的升温速率进行扫描,例如20℃mn,则会发现313熔点判断一个非常明显的馒头包似的吸热峰。第二个峰的熔点是衡量药物质量的重要指标。综合分析温度间距比较窄因峰形很小,易被当作是仪器的DC曲线和TGA曲线,米力农样品的熔点是波动或样品的抖动而被忽略;反复实验均发现有314.66℃(mt温度)。在此温度之前样品已经这小峰的存在并且位置不变。第三个峰是一个非发生了第一次失重反应,吡啶从分子结构上脱去常明显的吸热峰对称性好峰形尖锐。三个峰的(见“312节分析),此时样品的吸热量不大,在数据如表I所列。DSC曲线出现了第一个不太明显的吸热峰,并且从样品外观上看,样品由白色粉状物变为淡黄色粉状100 eat flow(m\啊物,这与《中国药典》中规定的毛细管测定法所测的结果基本一致。3.2X射线衍射鉴于DsC曲线上出现的第二个吸热峰,为考察其是否为样品的晶相转变峰,进行了X射线衍50100150200250300350样品加执到?50℃即第一个DSC峰出Temperature(℃)中国煤化工x射线衍射实图2米力农的DSC曲线射现验CNMH(二个DSC峰出Fig 2 The DSC curves of milrinone现第三个DSC峰未出现时再进行X射线衍射实第1期王助等,米力农的差示扫描量热分析与热重分析验。结果显示两者均为晶体态,晶体结构相同。这始失重脱去吡啶环,并有对应的吸热峰产生;其说明不是样品主成分的晶型转变而产生吸热峰。次,在293.06℃发生微小吸热反应,可能是(1)样由于X射线衍射也有其局限性,当样品中某种组品中的少量亚稳态晶型组分发生熔化反应;(2)发分含量低于4%~5%时,则它的晶型转变就难以生微小的晶相转变,很少量的组分从某种晶型转变检测到。本样品的纯度≥99%。比较两峰的热焓成主体物质晶体结构;然后,样品发生熔融变化,熔值,相差很大,第二个峰热焓值仅占第三个峰热焓点为314.6℃,随即样品结构就全面破坏,发生值的3.6%。所以推测有两种可能性:(1)样品中完全分解反应,残留量为23.5%,样品不含结晶存在很少量的亚稳态晶型物质,其含量至少小于水。3.6%。当样品被加热到293.06℃时,样品中的少4.2用热分析可以测定药物的熔点,药物溶剂化量亚稳态晶型组分发生熔化反应,产生一个小吸热物、吸附水、结晶水份的含量以及测定药物的晶相峰;(2)样品存在多晶现象。有很少量的某种晶型转变等,且具有用量少、快捷、灵敏高、检测方便等组分存在。当样品被加热到293.06℃时,此少量优点。热分析可以与核磁共振谱X射线衍射红晶型组分发生晶型转变,转变成主体物质晶体结外光谱等其它现代分析手段相结合,对药物进行综构,产生一个小吸热峰。所以准确的熔融稳定热焓合分析和鉴定。应该是把第三个反应峰的热焓值减去此小峰的热参考文献焓值即为124.44-4.514=1933J·g13.3差示扫描量热实验结果[1]郑孝章,冯子侠.刘贻孙.强心药米利酮的合成[门,中国米力农差示扫描量热实验,其稳定性指标如表医药工业杂志,1990,21(11):486-4882所列。DSC参数:温度精度±1.5℃,量热精度优2)刘启明,苏玉水陈邦银,等、磷酸二酶抑制剂米力农的合成和结构鉴定[门],华中科技大学学报(医学版),2005,34于±0.1%。由此可见,实验的重现性好。(1):74-77表2米力农的稳定性指标(n=5)[3]吴开郭鹏米力农注射液的质量控制[J].中国医院药of学杂志,2005,26(5):633-635.计量熔点T(℃)温度间距AT(℃)[4]李莹麻洪华,葛梅,等.高效液相色谱法测定米力农注平均值314.665标准差l.1711.652射液的含量[门].山东医药工业,2001,20(4):829-832[5]嵇汝运.米力农[J].国外医学药学分册,1997,24(3):194讨论(收稿日期:200707034.1米力农的热分析结果:首先,从201.04℃开江苏省药学会连续六年被江苏省科学技术协会评为省级先进学会008年1月18日,江苏省科学技术协会在南京市人民剧场举行一年一度的新春科学技术工作着新春团拜会暨表彰大会,江苏省药学会被评为2007年度省级先进学会。我会自2002年以来连续六年获此殊荣,这是全省二千多名会员的荣誉,也是主管部门对江苏省药学会工作成绩的肯定和鼓励。陈振飞秘书长在学会考核工作会上汇报了2007年度江苏省药学会的四项工作重点:1、加强了学会对外学术会议交流活动,2007年度先后组织并参加了五次境外学术交流会议,还举办了一次欧美中医药交流学术报告会;2、基础药学普及工作取得了一定成效辉瑞医院药学继续教育工作收到广大医院药学工作者的欢迎和好评;3、奥赛康临床药学基金项目坚持五年,取得明显成續,共受理项目324个,经批准立项11项,资助项目有多篇文章已在国外杂志发表,有多个项目获得省市科技奖;4、《药学与临床研究》更名改版后社会影响力有很大提高经中国学术期刊综合引证年度报告影响因子、总被引麵次数、年下载率成倍增加。2008年江苏省药学会将进行换届改选工作,继续努力为全省中国煤化工事业服务!为江苏提前实现小康的奋斗目标服务!CNMHG江苏省药学会