天然手性合成子起始合成手性农药

农药第40卷第2期 (2001)3综题天然手性合成子起始合成手性农药陈卫强金桂玉*(南开大学元素有机化学研究所，元素有机化学重点实验室,天津300071)摘要总结了应用于农药合成中的几类天然手性合成子:糖类、氨基酸类.羟基羧酸类以及萜烯类,并举倒说明了各合成子的实际用途。关键词手性合成子手性农药 .光学活性农药作为目前国际上农药化学比较中心的氧化一还原过程 可以得到转化后的糖61.它活跃的研究领域之-，其主要的研究方向集中在:们可提供1个至5个手性中心不等。高效低毒的手性农药的开发和研制、立体异构与生1.1 葡萄糖(1)物活性之间的关系和已有光学活性农药的立体有择以D-葡萄糖作起始原料的合成实例有许多，合成"。开展这方面的研究，- 方面可以了解农通常D-葡萄糖可能转化为非环的、呋喃或吡喃多药手性异构体与受体的相互作用，可以从分子水平种形式而存在，可通过选择性的官能团转换和(脱)上阐述和了解受体分子的化学性质,立体结构及构保护变成手性合成模块2、3、4、5 (图1)51。象,为合理设计新农药提供理论上的指导另一方面可以有选择性合成高效异构体,既节省了大量的化工原料，又降低了用量,大大有利于生态环境的HO一 HO10 10改善121。QH州获得单--异构体手性农药的方法可分为分离消旋体法和直接合成法。由手性合成子起始合成手0H 04Hor- 阳0th性农药是直接合成法中的- -种方法3.4,它是以手性合成子为原料,通过-.系列的立体化学控制反应] 0h而最终得到手性产物。手性合成子是从易得的手性前体中衍生出来，带来天然的手性结构。根据所需的碳链骨架.官能团、不对称中心的数目以及手性,可选择相对便宜的手性池化合物，如萜烯、糖类.化合物6是RE39S7I类除草剂，具有苗前抑羟基酸类和氨基酸等作为起始的手性合成原料。许多手性源化合物来源于天然产物,目前多已商品化19。本文总结了应用于手性农药合成上的几类天然的手性合成子。-CH2O一HO↑糖类HCH:从糖类可获得不易消旋化的、具有多个手性中心的手性元，这些手性元在化学反应中有着很好-[12)01)的立体化学控制。自然界存在的糖类多为D型，非CH天然的L-型糖及衍生物叮以通过选择性还原，再21k. H0;在糖链的“另一端”氧化而制得。同样，某- -羟基中国煤化工YHCNMHG◆通讯联系人PESTICIDES Vol.40 No.2 (2001)制活性，面对扁豆、棉花、花生及其它的H07-些阔叶作物安全;可由手性模块5为原料合成NRn的,NI3)而得(方程式1)"。作为手性合成子的葡萄糖还可以用来合成西部松树甲虫引诱剂(+)-exo brevocomin周、Dendroctonus frontalis信息素(1S,5R)-(-)-1(0) IS:/CII1CH:(i)I)) li CCH S(CIHI), T1HIr.b)AcoO.frontalin |9。cm- BuNPACH:i]jIN hydroxybuhalinide . I'rn'sithyl1.2 D-核糖(7)D-核糖是另一种重要的手性合成子，由它可制得(+)-D-核糖酸-g-内酯8，此内酯可作为BnNC.CHPh,bH:Lindar ar(dvialO.CH:Cl: CHOI.b)重要的手性合成模块。J. Mann将其应用于拟除C)S.cINaCrO.JlISOdvi )儿步反脚虫菊酯的原料(1S, 3S)菊酸 9的合成(方程式2)10。1.3 D-果糖(11)Thomas Frulh"报道了由D-果糖起始合成化0H2 H合物10，合成路线如下:100.(i)(v) IhG__ goOll (2HO 0nJONICYIPIBb(三() a) H:SOV/CH.COCH. b) 1 BuMeSiC1, buidaole/DMP. c)o上KMnOJ(CH)CO,间i) a) s. Clmid), actune, b) Kaney-Ni,THP: i a) (CH):CN, )光照.本酚/苯: (iv) 儿步反应;- -SHPNB(+)-Hydantocin 10 是从Streptomyces1十10(4)hygroscopicus SANk635841121、 Tu-2474)、A149114中分离出来的天然螺核苷，具有除草和植物生长调节活性,其除草活性与磷酰甘氨酸类似'5-1.4 D-甘油醛1, Chemla以8为起始原料合成了化合物10(方程D-甘油醛与丙酮的缩合物12是应用最广泛式3)"。Lee 等则将5' -0H改变成卤素、SOR、的糖衍生化的手性元。D-,L- 甘油醛可从D-果SO,R以及对N上的H用羧基保护等合成了多种化糖和L-三梨糖的四乙酰化物氧化而制得221。同样合物10的类似物2%。也可由甘露糖经丙酮保护后，再经转化面制得。D-甘油醛经氧化-还原反应转化为L-对映异构(-Bu(CHz)zSi0V ,08出BoCHs0:0Cy _>0NH2"RCHOTHFOCHsp.H腾012H0Ac,量)HIR十一一OBn(50OH:^NHBn3体，L-体也可以由L-阿拉伯糖、L- 抗坏血酸、L-甘露糖醇以及L-丝氨酸等经转化面得到。用甘油中国煤化工“合成化合物13YHCNMHG农药第40卷第2期 (2001)5(方程式5)，化合物13是一种潜在的除草剂。以用在除草剂和信息索的合成中15.21。甘油醛衍生物12经转化还可以变成14251, 14是合成了反式菊酸9的中间体(方程式6)261。此HNl2H..(9)外，甘油醛还可用来合成多种昆虫信息索[51。HOOC2.1 (S)- a-氨基丁酸(21)CHOTakenaka为研究稻瘟酯22异构体的抗菌活14性，以(S)-a-氨基丁酸为起始原料合成了化合物22(281。CHsMeOH, S0Cl2_C02CH十十9(6)H明人HC0Hc EI HsY' C0OCT1.5 0-甘露糖醇(15)CH20HC00CH3CH2CH(CH2) OH、Chadhal"用甘露糖醇合成了Tetramoriumimpurum蚂蚁信息素(3R,4S)-4-甲基-3-己醇16. (方程式7 )。oyCH-HN^ COCH)CHCHCICOOCCLimidazole出O一→Gells1000(CI2)zC1F=(lu (10)OMQM(7)(S)-(-) -pefurazoate 22→”HsC1162.2正缬氨酸(23)正缬氨酸，即(S)-a- 氨基戍酸，Ebert29|用1.6 D-木糖(17)它合成了(4S)-丙环唑(propiconazole) 24及其异构化合物18是已经商品化的RE39571类除草体。合成路线如方程式11所示:剂，具有苗前抑制活性，它可由D-木糖(xylose)经转化而得到17。转化过程中，保持呋喃环上HHOOINO),/CHBrC2、C3、C4的构型不变(方程式8)。2~CHlsSCH3~ BHATTs0HzC ,0、mol (五HCi(11)H3CH2HsCH2S a(4S)-propiconaznl0CH3CH20Ujjanal30)从同样的原料出发，保持氨基酸的CHyCH(8手性碳构型不变、在N原子端进行芳基取代反应，(i) a两制.HSO.bITSOH: (i)。CH3- Ph-CHxCl, NaH: (i) a)得到25,然后再转化成酰胺化合物26.所得到的HOAC.H:O:b) ICIOEt)/HOAc) H'd)Htz. P/C产物ee>90%。化合物26是乙酰辅酶A中羧酸酶的抑制剂，其R体活性比S体活性高。2氨基酸类氨基酸可通过重氮化变成相应的重氮盐，在酸性基团的参与下，经a-内酯19.构型保持而H2N^ COOHNH生成a-羟基酸或a-卤代酸20 (方程式9)，可中国煤化工COOH2:YHCNMHG6PESTICIDESVol. 40 No.2 (2001)FsC_Cl0O2谷氨酸脱羧}4，经转化可合成高ee.值的S体HsH,(12)HO2QH CO2H2人基CO2HHNd(16)26 (R:=H,R=i(CH)D 8CltyH2N 1-CO2H032.3 半胱氨酸乙酯(27)膦基麦鱼酮3035. 301。Thiangzole 28是从Polyangium sp.中分离出来的、具有抗真菌、杀螨、杀虫活性的化合物BI.321、可以半胱氨酸乙酯 27为起始原料经转化而制H2BOC得331。0H0t (17)0C2Hs0C2H;0C"3(2S172.6 天冬氨酸(33)Nt OC,Hslwona Polec 等以L-、D-天冬氨酸为原料,合成了(R)-.(S)-马拉硫磷(方程式18)137]。.(Ph).最HqNw. -C00HBrm. COOl14C0OHCOH-ONHCh .(14)Brmn -COOC2Hsis C0CN鱼HhcO~(18)onlC00C2HsCO0C2Hs34i (Ph)2Ps ; iia):aOIl, C2Hs0Hb)(0)HB:/ NaNoNNsariHIILIWuiL.4 dioxaue.,DCCcYTiCh. i儿少反应除此之外，天冬氨酸还可以经转化变成a-羟2.4 蛋氨酸(29)基酸，可用在信息素S-(-)-ipsenol以及除草剂的蛋氨酸可经转化变成N-保护的L-烯丙基甘合成上!5)。氨酸甲酯125),与膦酸化合物发生加成，可得到含磷氨基酸膦基麦鱼酮30,化合物30是谷氨酰胺合NH2HI成酶(GS)抑制剂|241。1l2Q0CCO:EIncSYoH十十OR,H0(19)SYR2RsCO2HI0R;I+HzCOM^Y~0H(15)2.7 D-缬氨酸(35)ORa NH30D-型氨基酸主要通过化学转化或酶催化而得()CHKOR)PIO)CIki)HCLF贸内烷到，近年出现的D-缬氨酸，可以用在杀虫剂氟胺2.5 谷氨酸(31)氰菊酯(fluvalinate)36的合成上18.9，,氟胺氰菊酯谷氨酸是应用最多的氨基酸，其最常用的变是一种已经商品化的、高效、广谱、叶面施用的杀化如方程式16所示，可制得内酯化合物32，它.虫、杀螨剂。此外，D-缬氨酸还可以用在商品化是多种信息索的手性合成子IS.1。除中国煤化工YHCNMHG农药第40 卷第2期(2001)Ha ,C00u Ha ,C00C2HsHa Co0C2HsC0OH(i)(i)、H2N _i-Pr H2v i-PrIm i-PrHICCOOH340xCCH3CHy fCOCHOCHHa C00OH(C)(ili)-NH、CN i-Pr(20)(23)CH36(ia)CCI;CHO.HSO.cbjBfHI,Me:S/ TIP; (iXCF SQ()-O/3羟基羧酸类3.1 乳酸(37)5]chlonide.Cat.)MF/loluene乳酸通常是通过发酵而制得，这样得到的乳Berkman/431合成杀虫剂马拉硫磷42采用的是酸是右旋的，其对映体可通过拆分消旋体而得方程式24所示的方法。到，(S)-(-)体也可通过合成转化而制得。以乳酸为起始原料，经如下变换而制得的化合物38 (方程H0OCH T"IOH - 十Hs200CH2 1"YOS0CF3C00C:Hs式21 )。10( g0lg0SO2CHsCH:S0)2C1,(21)“(aHoOL s1ccdI (2)C00CHs00C2Hs0CzHs3138GDE:OH.H (CQHOOUuldnreiXH():P(SI$ Nar化合物38是合成常见的苯氧羧酸衍生物类除3.3酒石酸(43)草剂的中间体。Yadav4 4]等将酒石酸应用于反式菊酸9的合_CH0Cdli成上(方程式25);酒石酸还可用在化合物(+)-X:Hshydantocidin 10 及其异构体的合成中I30[。”3HO_-COH、 prcooClsH、&HOWCOOo C0OC2H0C北43HeC CsHs'、C13-0X2HsOMEM_ i。MEMorhrCHs目前商品化的一些品种就是采取类似的合成HJC Clx0l2途径。由(S)-(+ )乳酸起始合成除草剂精禾草克39IqC、 ,OMEM(0.41就是这样的例子。巢H十HOOC oHHcCOC 拿ciH2C(25)H3HH;C^ CH:HyCOOC一卡HcC00C7"(22)lgC个 CH339(ialexe CHMlbJNJ.LM.CNCICCSC.C.CUI.MAP.3.2马来酸 (40)CLCLila]lL.NIL.b)p CHCHISONIN CHCOCICII.NBuserl42)将(S)马来酸转化成内酯化合物、再Cu)(CHN.C.C.C.C.lacac.d.xane.conexanc.b.o把羟基转化成磺酸酯后，进行亲核取代，构型发生翻转，进一步反应可得到苯胺类杀菌剂Clozylacon41(总的ee值为89%),化合物41对4萜烯类.oomycetes菌有效。' 中国煤化置)及其衍生物常用作FYHCNMHGPESTICIDES Vol.40 No.2 (2001)手性拆分试剂，主要应用于杀菌剂、杀虫剂的对(ila)O.b)CrOcCHHENxJ)MCIPIA.ina)CHoMgHr.Fz.O.b)CrOw映异构体的拆分中;作为手性合成子，萜烯主要H:SCBrillCJONa.C.O.OCHIH.N.NOCI.)应用于手性信息素和拟除虫菊酯原料菊酸的合成4.4莰烯(49)上。(+)-莰烯分子中有环丙烷结构，故常用来合4.1香茅醇(醛)成具有环丙烷结构的菊酸。Mitra 等人应用莰烯合上海有机所林国强等先后以(S)-香茅醛*81、成了菊酸(1R,3S)-9 (方程式29 )52.31.(S)-香茅醇09143为原料合成了日本松千蚧性信息素0Cl3(6R,10R)-45的中间体44,方程式26是以(S)-香CH:“茅醇为原料的合成路线。4CH20HBuBr/n-BuTVaH/DFCH_OBaCH3 ii HgCHsC、(29)1)03HC^ CH10e氧化43CH:0Bo .LDA/THF、{IR. 3S) -9i)CHN/EIy(0Me0OCCH31,H0PA "(i)On,bCrOr Hso:CHcNxkiaberualacacid.bCHiMgIr..E:(i)儿步反应Me00C从at→+从o4.5莰酮5014莰酮也可以经过转化而形成环丙烷结构单ihn (28)元，进而得到顺式菊酸}5414.2里哪醇(46)Clf -C1Magnus'so用(3R)-(+)- 里哪醇合成了辛诱恶HsC- C2HC CHHsC Ch烷(R)-(+)-Frontalin 47 (方程式27),化合物5047是荷兰Elm甲虫的性外激素.HC、HHyC(i_,CHO(30)Men_/ JIYSCL,Net3C^ CH303/Me2S(IS,3R)-916G)a)HC.EL:O.b)NaOH.CHO1HjiLCO.CI1OI.nisCMec1Li', Wer03 MaBH、CHCOCHsii)CHL,ELO.b)CrO.HSOcfiv)LDAMeBH0、. +2027)总的来看，由手性合成子起始合成手性农药McOffTKSOY还未形成全面的研究局面,目前仅有少数几种手性(3R)-(+)-Frontalin 47农药可以由这种途径而获得、并工业化生产。因此，4.3 a- 蒗烯(48)开展这方面的研究工作,可以为现行的多种手性农蒎烯的四元环结构经过转化后可以变成环丙药寻求到一条廉价可行的生产 路线，同时为进一烷结构单元，因而可以用在菊酸(1R)-9的合成中步研究手性农药对生物体的作用提供相关的材料。(5川(方程式28)。从而对手性农药的作用机制有更深刻的认识。ROys0. 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