甲磺司特的合成

广东药学院学报278Joumal of Guangdong Pharmaceutical College Jun. 2009 ,25(3)甲磺司特的合成李春钢,刘英,刘艳敏,贾征,董卓(唐山职业技术学院临床医学系,河北唐山063000)摘要:目的优化甲磺司特合成路线及工艺条件,使其适合工业生产。方法以环氧氯丙烷为起始原料经过醚化和环合“一锅法”、再醚化催化氢化、酰化、成盐5步反应合成了甲磺司特。结果合成得到目标产物,纯度大于99% ,总收率37.2% .产物经MS.'H-NMR JIR、元素分析等方法确证了结构。结论与文献报道的路线相比，本研究较详细考察了合成工艺,摸索出了最佳的投料方式,优化了原料配比,缩短了反应时间,简化了合成工艺。关键词:甲磺司特;环氧氯丙烷;支气管哮喘中图分类号:R914文献标识码:A 文章编号 :1006 - 8783(2009)03 -0278 -03Synthesis of suplatast tosilateLI Chun. gang, LIU Ying,LIU Yan-min ,JIA Zheng,DONG Zhuo(Tangshan Vocational Technical College, Tangshan, Hebei 063000 , China)Abstract : Objective To optimize the synthetic route of suplatast tosilate to make it suitable for industrialproduction. Methods Epichlorohydrin was used as staring malerial and adopted bhydrocarbylation andcyclization by one .po method ,ollowed with re-hydrocarbylation , catalytic hydrogenation , acylation , and saltformation to afford suplatast tosilate. Results The target compound was synthesized , with its purity morethan 99 % and the total yield of 37.2 %. The structure of the product was elucidated by MS,' H-NMR,IRand elemental analysis. Conclusion Compared with the synthesis route that had been reported in theliterature , the syntheais route in this study was optimized by exploration of optimization of the Molar ratio ofraw materials , shortening of the reaction time , and simplification of synthesis route.Key words :suplatast tosilate; epichlorohydrin; bronchial asthma甲磺司特(1 , suplatast tosilate, ST),化学名:[1]以环氧氯丙烷为起始原料经过醚化、环合、再醚(士)-(2-(4-( 3-乙氧基2-羟基丙氧基)苯基氨基甲.化肼解还原、酰化、成盐等6步反应合成ST,总收酰)乙基)二甲基锍对甲苯磺酸盐",是日本大鹏率 38. 8% ,优点是反应周期较短,条件温和易控制，(Taiho)制药公司开发的选择性Th2细胞因子抑制不足之处是还原反应所用的水合肼毒性较大,不利剂,于1995年在日本上市。本药可明显抑制支气管于工业生产;文献[3]以环氧氯丙烷、对硝基苯酚为壁中嗜酸性细胞的产生,临床用于治疗过敏性疾病起始原料经过醚化、氢化还原:酰化、成盐6步反应如支气管哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎2]。合成ST,总收率37.4%,其中成盐反应在室温条件文献报道的甲磺司特合成路线有两条:文献下需反应5 d,反应周期较长。本文以文献[1]路线为主、参考文献[3]路线的氢化还原反应,将醚化和环合两步反应合并为一步,收稿日期:2009 -02 -25;修回8期:2009 -04 -30作者简介:李春钢(1966 - ) ,男(汉族) ,讲师.硕士,主要从事采用中国煤化工骤的工艺条件、原药物合成研究, Email: lchungang@ sohu. com。料酝|YHC NMH G成了1(见图1)。第3期李春钢,等.甲磺司特的合成279RBF;"OEL. EIOHOH°NaOH(30%)-CH2OC2Hs-CH2C1 70C,4hau人OCHs4.t 3ONC )OHQH(CH,CH2)NOH o 10%PL.C .O2N-o 0CHs-t.10 H2N-a ,OC2Hs5CH,SCH2CH2COC1OHHc >-SOQ.CH,NaOH, CH.C2+ CHqSCH2CH2COHN-OCHs比4h10b, rethuxQIHzC- h-sO3. (Me)2SH2CH2COCHNo人OC2Hs图1 甲磺司特合成路线Figure 1 Improved synthesis route of suplatast toilate(4)的合成将产品3 (42 g,0.41 moL) 、三乙胺(2.5 mL)、1实验部分对-硝基苯酚(38.4 g,0. 275 moL)加到甲苯( 1001.1 仪器与试剂mL)中;开始搅拌,并升温至80 C ,用TLC(以苯乙熔点用毛细管法测定,温度未经校正。红外光醇体积比6:4为展开剂)检测反应过程,直到对-硝谱采用Bio-Rad FTS45型傅立叶变换红外分光光度基苯酚全部反应完,大约需要5 h。反应结束后,向计测定,KBr压片法。核磁共振氢谱采用DRX-500反应液中加人水(30 mL) ;用甲苯(3 x60 mL)萃取型超导核磁共振仪, TMS为内标。质谱采用3次,合并有机相。用HCl溶液(质量分数5% ,50BRUKER DALTONICS INC.的APEX II 型质谱仪测mL)洗涤有机相;然后再用水洗至中性;用无水硫酸定。元素分析采用Carlo-Erbr 1106型元素分析仪。镁干燥。过滤,滤液减压浓缩,蒸干甲苯,得产品4所用试剂均为市售分析纯。薄层色谱所用硅胶(黄色油状物)63.1g, 收率95%(文献[1]收率GFzs4由青岛海洋化工厂生产。89%)。MS m/z; (M-1)240。.1.2 实验步骤1.2.3 1-乙 氧基-3-(4-胺基苯氧基)-2-羟基丙烷.1.2.1 1-乙氧基-2 ,3-环氧丙烷(3)的合成(5)的合成向装有温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入乙将产品4 (45 g,0. 19 moL)溶于乙醇(200 mL)醇(100 mL)及三氟化硼乙醚(1.0 mL,0. 008中,并加入Pd-C( 10% ,2.3 g),剧烈搅拌,室温下,moL) ,搅拌下缓慢升温。当反应液温度升至70 C,常压加氢,反应放出热量。待反应液不再吸氢时停开始滴加环氧氯丙烷(31.0 mL,0.4 moL) ,并保持温止反应,此过程大约需要10 h。过滤,滤液减压蒸干度70 C。滴加结束后,继续70 C保温4h。反应液乙醇,得到产品5(黄色固体)36.6 g,收率93%(文降至室温，然后加入质量分数30%的NaOH(72 g,献[3]收率92%),熔点54~58 C(文献[1]未报0.54 moL)中,在室温下剧烈搅拌4 h。结束后,反应道)。MSm/z: (M-1)210。液用乙醚(3x 100 mL)萃取3次;合并有机相,并用1.2.4 3-[4-(3-甲 硫基丙酰胺基)苯氧基]-1-乙氧水洗至中性,用无水MgSO,干燥。滤去干燥剂,先基-2-中国煤化工常压下蒸干溶剂,得产品3(无色透明液体)26.7 gMHCNMHG、质量分数15%收率78%(文献[1]82%)。MS m/z: (M-1)101。NaOH溶液(15. 6 g,0. 38 moL) ,加到二氯甲烷(1501.2.21-乙氧基3-(4-硝基苯氧基)-2-羟 基丙烷.mL)中,冰盐浴降温,当温度降至0 C以下,开始滴280广东药学院学报第25卷加3-甲硫基丙酰氯(43.4 g,0.31 moL); 滴加过程究将醚化、环合化反应合并成-一步合成了化合物3,中,保持温度在0 C以下,滴加完毕后,撤去冰浴,室简化了操作,缩短了反应时间,有利于工业生产。温下搅拌反应4 h。反应结束后用0. 6 mol/L HCl2.2 制备化合物4的反应中，文献[ 1]采用的是相溶液200mL洗涤反应液,有机相再用水洗至水层呈转移催化剂氯化三甲基苄铵盐,价格昂贵;本研究以中性。用无水MgSO,干燥。过滤,滤液减压蒸干二三乙胺代替,不仅降低了成本,而且反应收率由氯甲烷,得灰白色固体58 g,用乙酸乙酯(60 mL)重89%提高到95%。化合物5的制备以氢化催化代结晶,抽滤,洗涤,干燥,得产品653 g(灰白色固.替了文献[1]水合肼还原硝基的方法,降低了毒性，体) ,收率65% (文献[1]粗品收率82%) ,熔点:83对环境友好。 化合物6的制备中,文献[1]以二氯~85 C(文献[1]84.1 ~86.3 C)。甲烷和异丙醚混合溶剂重结晶,而二氯甲烷毒性较1.2.5 甲磺司特(1)的合成大对环境不友好;本研究用乙酸乙酯对化合物6进将产品6(55g,0.18moL)、对-甲苯磺酸甲酯行重结晶,降低了毒性,对环境友好。(35.9 g, 0.19 moL)加到丙酮(150 mL)中,搅拌回2.3 用文献[ 1]报道的反应条件合成化合物1,时流10h。反应结束后,冰浴下继续搅拌,约3 h有固间长且难析出结晶,研究中发现减少对甲苯磺酸甲体析出,停止搅拌,反应液冷冻放置。抽滤,洗涤,干酯投料量 有利产品析出，反复实验证明对甲苯磺酸燥,得粗品81.5 g。用丙酮( 120 mL)重结晶,抽滤,甲酯与化合物6的投料比为1.05:1时,化合物1最洗涤,干燥,得化合物1(白色固体)72.8 g,收率易析出,反应时间由文献报道的48 h缩短到10 h,，83% (文献[1]80%),熔点:87 ~88 C(文献[3]86且收率由80%提高到83%。~87 C,文献[1]86.7 ~92.6 C)。元素分析:C综上所述,本研究简化了甲磺司特合成工艺,优55.04%、H 6.47%、N3.04%、S 12. 89% ;理论值分化了 反应条件,缩短了反应时间,降低了反应成本,别为:55.29% .6. 66% .2. 80% .12. 83%。IR( KBr)同时减少了环境污染,适合于工业大生产。v/cm-' :3 415(- -NH),3 025(=CH,苯环),2 999致谢:感谢沈阳药科大学王绍杰副教授及波谱(CH- CH,) ,2925(- -CH-CH,-),2 873(一CH一测试中心对目标化合物进行的波谱测试。CH),1 664( C- -0),1 606、1 552、1 512(C=C,苯参考文献: .环).'H-NMR(CDCI,)8:1. 14(t,J=7.0 Hz,3H,[1] RUI T,TAKANORI U,HIROKI T,et al. Ideal enantiomeicCH,) ,2. 23(s,3H,CH,) .2. 85(s,6H,2CH3) .2.99resolution by rersallzation of a racemic compound ( Part(t,J =9.8 Hz,2H,CH2) 3.45(m,6H,3CH2) 3.654 ): relationship between enantiomeric resoluion(s,1H,0H) 3.86( m,2H,CH2)、4. 05(m,1H,CH)、phenonenon and crystal properies[J]. Chiraliy, 197,9:6. 70(d,J=6.5 Hz,2H,2CH)、7.06(d,J=6.5 Hz,220 -224.2H ,2CH) .9.87(s,1H, NH)。MS (FAB) m/z: 328[2]姚娟娟，王金生.新型选择性细胞因子抑制剂- -甲磺司特[J].中国医药技术与市场,2005 ,5(6) :40 -43. .(阳离子部分) ,266(阳离子- Me2S),171(阴离子[3] TADA Y, YAMAWAKI I, UEDA S,et a. Symtesis and部分)。Antiallergic Activity of Dimethy-2-( phenylcarbamoyl )2结果与讨论ethylsulfonium p-Toluenesulfonate Dervatives[J]. J MedicChem, 1998 ,41(18) ,330 -3336.2.1文献[1]以环氧 氯丙烷为原料首先进行醚化,然后再环合而制得化合物3,反应时间较长。本研中国煤化工MYHCNMHG