多官能度聚乙二醇的合成研究

化学推进剂与高分子材料46 Chemical Propellants &Polymeric Materials2010年第8卷第2期研究与开发多官能度聚乙二醇的合成研究王波,何伟国,张志国,赵传富,夏宇,牛群钊(黎明化工研究院,河南洛阳471000)摘要:以D-山梨醇为引发剂,二甲亚为溶剂,氢氧化钾为催化剂,环氧乙烷为单体,阴离子开环聚合合成了多官能度聚乙二醇。详细考察了催化剂、引发剂、溶剂、聚合温度等因素对聚合产物的性能影响。初步确定了聚合条件,聚合温度100~110℃,聚合时间6h。通过官能度的理论计算和测试证明合成的聚合物为多官能度聚乙二醇。关键词:多官能度聚乙二醇;环氧乙烷;阴离子开环聚合中图分类号:TQ223.16文献标识码:A文章编号:1672-2191(2010)02-0046-03随着生物技术的飞速发展,越来越多具有生钾、N,N-二甲基甲酰胺:天津市科密欧化学试物活性的多肽、蛋白质和酶被用于临床治疗。但剂有限公司;二甲亚砜:成都市科龙化工试剂这些生物大分子直接用于人体时还存在快速排厂。以上试剂均为分析纯,且试剂在使用前均经除、被人体中的蛋白酶降解和免疫反应等缺陷。过干燥处理。聚乙二醇(PEG)对人体无毒,并具有生物相容性1.2多官能度PEG的合成和水溶性,因此被广泛应用于修饰蛋白质、多肽将一定量的起始剂、催化剂和溶剂加入反应及酶甚至一些小分子药物。在当今药物传送领瓶中,装上分馏柱,油浴加热,搅拌下于75~85域,PEG修饰是一类广泛使用的重要方法,特℃真空脱水3~4h制得引发剂。将制备好的引发别是在改善蛋白质及多肽药物的临床应用方面被剂移入已干燥并升温至90~130℃的聚合釜中,认为是目前最成功的技术之一-3但该技术在真空充N2置换3次,通入环氧乙烷(EO)反应,通实际应用中还存在一些问题,主要表现在蛋白质过控制EO进料量及冷却水量调节体系温度在80~药物经线型PEG修饰后,通常会导致其生物活性11℃,保证反应平稳进行,EO进完后,继续大大降低。近年来的研究表明,多臂PEG不反应h,放空,真空除去未反应的EO,然后仅可以最大限度地保留被修饰后药物的生物活于95℃左右出料。产物经水稀释、离子交换、性,而且其特有的“类伞型”结构可以更有效干燥后即得多官能度PEG地保护蛋白质在体内不被水解,阻止抗体接近蛋1.3分析方法白质药物,从而大大增加蛋白质药物在体内的循1.3.1相对分子质量的测定环半衰期,同时大大降低其在体内的免疫源性。仪器:日立635高效液相色谱仪;色谱柱:因此在修饰度相同的情况下,多臂PEG的修饰效日立635凝胶渗透色谱(GPC)柱;流动相:四氢果优于线形PEG。多臂星型PEG用于医药修饰具有良好的应用前景6-101呋喃,使用前经蒸馏处理,并用孔径为0.45μm文中采用D-山梨醇为引发剂、氢氧化钾为催的过滤膜过滤;流速:1.0mL/minGPC柱的标准方程:化剂与环氧乙烷开环聚合合成多官能度PEG。探讨了催化剂、引发剂、溶剂和聚合温度等因素对lgM=5.9029-0.2376V多官能度PEG性能影响的规律。式中V为流动相的体积,求得重均相对分子质量(M)、数均相对分子质量(Mn)。1实验部分1.3.2羟值的测定1.1主要原料羟值测定采用邻苯二甲酸酐-吡啶法,在115环氧乙烷:扬子石化厂;山梨醇、氢氧化℃回流条件下,羟基经咪唑催化剂催化与溶解。收稿日期:2009-08-31作者简介:王波(1972-),男高级工程师,从事推进剂原材料和高分子合成。电子信箱: : lyheweiguo@163.com@163.com王波等·多官能度聚乙二醇的合成研究47在吡啶中的邻苯二甲酸酐进行酯化反应,过量的发生不同程度的爆聚现象,结果导致产品颜色较邻苯二甲酸酐用氢氧化钠标准溶液滴定。深,副产物较多。KOH的催化活性较低,反应1.3.3官能度的计算过程的温度较易控制,反应较平稳,因而聚合产聚合物Mn、羟值和数均官能度()之间有如物颜色较浅。因此,选择氢氧化钾作为制备多官下的计算关系:能度PEG的催化剂。以氢氧化钾为催化剂时,催=羟值Mn/(1000×56.1)化剂用量以0.6%为宜。2结果与讨论2.3溶剂种类及用量对多官能度PEG性能的影响由于起始剂D-山梨醇和KOH都是固体,故2.1引发剂用量对多官能度PEG性能的影响在阴离子开环聚合中,引发剂既控制聚合产制备引发体系时难以搅拌,反应不完全。选用物的相对分子质量,又控制产物的官能度。选用度。选用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)作溶剂,在其他条件固定的情况下,考察溶剂种类D-山梨醇为引发剂制备多官能度PEG,表1为其及用量对多官能度PEG性能的影响,结果见表3。他条件固定的情况下,D-山梨醇用量对聚合产物性能的影响。表3溶剂种类及用量对多官能度聚乙二醇性能的影响 Tab.3 Influence of solvent types and amount on表1引发剂用量对多官能度聚乙二醇性能的影响 properties of multi-functional polyethylene glycol Tab.I Influence of initiator amount on properties of multi-functional polyethylene glycol溶剂用量 m(DMSO): m(DMF):羟值/m(-山梨醇)(E)相对分子质理论值实测设计值实测官能度m(d-山梨醇)m-山梨醇) (mg.g)4:10.68989301:1326000420065.95:10.63885661:1781000081065.7800065286:10.64480821:2232000983265.54:10.65280261:2695:10.6338013表1结果表明减少引发剂用量是提高聚合产6:10.6277650物Mn的有效方法。但随着相对分子质量的增加,由表3可看出,选用DMF作溶剂,实测相官能度降低。因此依靠减少引发剂用量不能无对分子质量与理论相对分子质量出入较大,用限制提高聚合产物的相对分子质量。DMSO作溶剂合成的多官能度PEG相对分子质量2.2催化剂种类及用量对多官能度PEG性能的影响更接近理论值。MSO的用量以能将起始剂全部选用氢氧化钾和氢氧化铯作为聚合催化剂,溶解成无色透明均匀溶液为宜。溶剂太多,产品在其他条件相同的情况下,考察催化剂种类及用干燥时间较长;溶剂太少,引发体系不均匀,呈量对多官能度PEG性能的影响,结果见表2。混浊状态。根据D-山梨醇在DMSO中的溶解度,适宜的DMSO用量为:m(MSO):m(D-山梨醇)表2催化剂种类及用量对多官能度聚乙二醇性能的影响 Tab.2 Influence of catalyst types and amount on=4:1 properties of multi-functional polyethylene glycol2.4聚合温度和时间对多官能度PEG性能的影响催化剂催化剂用量%反应时间/hM色泽EO阴离子开环聚合反应中,温度是影响聚 KOH0.609106白合速度的主要因素。表4为其他条件固定的情况K OH0.8038160白下,聚合温度和聚合时间对制备多官能度PEG性0.100.15 CsOH-H2O CsOH-H:O7300能的影响。由表4可看出,随着温度的升高,反注:合成多官能度PEG的理论相对分子质量1000,下应时间缩短,聚合产物颜色变深,当聚合温度为催化剂用量为以EO质量计所得质量分数100~110℃时聚合产物M和达到最大值。产生由表2可看出,用 CsOH-H2O作催化剂制备这种现象的主要原因为随温度升高聚合产物的主的多官能度PEG颜色较深,为黄色KOH作催反应增加,链转移副反应的速率也同时不同程度化剂时制备的PEG为白色,M更接近理论值。地提高,从而降低了聚合产物的Mn和n,并使产生这个现象的主要原因为CsOH·H2O的催化活得聚合物分散度增加。温度太低,反应时间过性太强,反应初期温度不易控制,聚合反应常常长,链转移的机会增多,聚合产物的Mn和降化学推进剂与高分子材料48· Chemical Propellants Polymeric Materials2010年第8卷第2期低,分散度也较大因此,适宜的聚合温度范~1467cm-为-CH2-的变形振动吸收峰,1113围100~110℃,聚合时间为6h。cm-1为c-0-的伸缩振动峰。表4聚合温度和时间对多官能度聚乙二醇性能的影响由图2可看出,8=3.64为聚合单元-CH2-tab. Influence of polymerization temperature and time CH2-中亚甲基和端羟基的B碳上氢的吸收峰, on properties of multi-functional- polyethylene glycol8=3.717为羟基相连的a碳上氢的吸收峰,其中温度1时间(mgM颜色羟值=1.831为聚合产物中未除尽溶剂氢的吸收峰。℃90-1001586080.6025.21.23白4结论100~110692640.6385.91.12白通过实验确定了多官能度聚乙二醇聚合条件110120385320.6245.31.15淡黄为:催化剂(氢氧化钾)用量以0.6%为宜(以EO质120-130282100.6085.01.32黄量计),溶剂MSO与引发剂D-山梨醇的质量比3多官能度PEG的结构表征为4:1,聚合温度为100~110℃,反应时间6h。通过官能度的理论计算和红外图谱、核磁图谱证图1为多官能度PEG的红外光谱图,图2为明合成的是多官能度聚乙二醇。其H-NMR图谱。参考文献12 [] Harris J M, Martin NE, Modi M. Pegylation: A novel10 process for modifying pharmacokinetics[]. Clinical哥 Pharmacokinetics, 2001, 40: 539-551. [2] Kartre K. The conjugation of proteins with poly (ethylene glycol) and other polymers)]. Adv Drug Deliv Rev,1993,10:91-114. [3] Walsh G. Second-generation biopharmaceuticals[]. Eur J Pharm Biopharm, 2004, 58: 185-196.350025001500500【4]陈建芳,张海良,刘敏娜等AB2型星形杂臂偶氮液波数/cm晶聚合物的合成及表征]高分子学报2006(2):314-319图多官能度聚乙二醇的IR图[5】程时远,徐祖顺,袁建军ps-b-peo-b-PS三嵌段共 Fig.I IR spectrum of multi-functional聚物在选择性溶剂中的胶束化[]化学学报2000(3) polyethylene glycol368-370 [6] Veronese F M, Pasut G. PEGylation, successful approach to drug delivery[J]. Drug Discov Today,2005,10:1451-1458. [7] Veronese F M, Caliceti P, Schiavon O. Branched and linear poly(ethylene glycol): Influence of the polymer structure on enzymological, pharmacokinetic,and immunological properties of protein conjugates[]. ctive Compatible Polym, 1997, 12: 196-207. Bioactive Com 18] Caliceti P, Schiavon 0. Veronese F M. Immunolo- gical properties of uricase conjugated to neutral00500050004.003.503.002.502.001.50 soluble polymers[]. Bioconjugate Chem, 2001, 12:化学位移8515-522.图2多官能度聚乙二醇的H-NMR谱图 [9] Veronese F M, Monfardini C, Caliceti P, et al. Fig.2'H-NMR spectrum of multi-functional Improvement of pharmacokinetic, immunological and polyethylene glycol stability properties of asparginase by conjugation to linear and branched monomethoxy poly(ethylene由图1可看出,3438cm1为-H的伸缩振 glycol)(J]. Control Release, 1996, 40: 199-210.动吸收峰,2883cm-1为C-H的特征峰,1280(下转第61页)魏磊等·氟气中氮气和四氟化碳的快速分析612.2.3各次试验相对偏差(表4)化碳含量,相对偏差<5%。该方法不使用剧毒3次试验结果的相对偏差为以原始气体分析的亚砷酸盐,且操作简单、快速,可用于对电结果为真实值计算的相对偏差,其中包含了配气解制氟气体的中控分析。时的测量误差等。参考文献表4各试验结果的相对标准偏差1]刘渊,益国华,张习林,等色谱法氟气纯度分析仪的 Tab.4 Relative standard deviation of each研制[].原子能科学技术,2001,35(z1):143-147.Xim《ILP2405PrqpdInfnouns体数/2】m-poun项目配气1配气2配气3配气4配气5配气6(3]崔钦氯气纯度分析吸收液的改进大沽化工,2001N2-0.6+1.0+0.9-0.5+1.2-0.7(4):23-24.c-0.4-2.3-2.9+2.8+1.3-064]西南化工研究院GB/T10627-1989气体分析标准混合气制备静态容积法S].北京:中国标准出版社3结论1989.利用氯化钠与氟气反应,用NaOH溶液吸收[5]孙福楠.氟的性质及使用方法的探讨]低温与特气,后用普通的气相色谱仪即可测定其中氮气和四氟2002,20(4):30-32 Rapid Analysis of Nitrogen and Carbon Tetrafluoride in Fluorine WEI Lei, ZHANG Xu-rui, WANG Jian-chun, NIU Xue-kun, WANG Juan (Liming Research Institute of Chemical Industry, Luoyang 471000, China) Abstract: The fluorine obtained by electrolysis method contains impurities such as nitrogen, hydrogen fluoride, carbon tetrafluoride, and so on. The carbon tetrafluoride content could be determined by common gas chromatography after replacing chlorine in sodium chloride using fluorine and absorbing the chlorine using NaOH aqueous solution. This method is safe, rapid and easy to operate Key words: fluorine; impurity; analysis; nitrogen trifluoride; carbon tetrafluoride*********************************************************(上接第48页) Research on Synthesis of Multi-Functional Polyethylene Glycol WANG Bo, HE Wei-guo, ZHANG Zhi-guo, ZHAO Chuan-fu, XIA Yu, NIU Qun-zhao (Liming Research Ins of Chemical Industry, Lwoyang 47100, China) Abstract: The multi-functional polyethylene glycol sized by anionic ring-open polymerization using D- sorbitol as initiator, dimethyl sulfoxide as solvent, potassium hydroxide as catalyst, ethylene oxide as monomer.The influence of several factors such as catalyst, initiator, solvent polymerization temperature, etc. on polymerization product properties is investigated in detail. The pol tions were fixed initially, i.e., polymerization temperature is 100-110 C, and polymerization time is 6h. It is proved that the synthesized polymer is multi-functional polyethylene glycol by theoretically calculating and determining the functionality Key words: multi-functional polyethylene glycol; ethylene oxide; anionic ring-open polymerization*木**************************************************************************拜耳又一款环保水性聚氨酯涂料面市高性能的完美结合一拜耳推出的 Bayhydrol UH XP2719 BayhydrolUHXP2719是一款无溶剂型脂肪族聚氨酯产品很好地诠释了水性涂料的优异特性。分散体,它把水的环保特征、低成本和高性能完美结合“一板多用”型聚氨酯面板在一起。这款聚氨酯分散体适用于需要高抗黏性能和 Europontex公司日前新推出一种兼具太阳能板和覆机械性能的涂料领域,如工业木材涂料、室内细木工制层功能的聚氨酯建筑板材:据公司首席执行官 Fernando品及拼花地板涂料。除了不含溶剂的优点,这款聚氨酯 Azevedo介绍,这种可作为建筑元件的覆层板中含有光分散体水性涂料还具备高弹性和韧性,能抵挡碱和清洗电池,单位面积可以产生的电量为1000V/m2。这在下剂的侵蚀并可快速固化。和其他分散体产品良好的兼容游用户及消费者需要以新的环保材料来增加其竞争实力的性使其在聚丙烯酸酯弹性化方面非常有效,有效减少了今天是很具有吸引力的一种新型材双组分涂料系统的挥发性有机化合物排放量。低成本和材料。(以上2条信息由郭智臣提供