伯舒替尼的合成

●1086.中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(11)伯舒替尼的合成陈洪，王英利*，刘统斌(上海现代哈森(商丘)药业有限公司，河南商丘476000)摘要: 2- 甲氧基-5-硝基苯酚经异丙基保护酚羟基及硝基还原制得3-异丙氧基4甲氧基苯胺(3)，与3-乙氧基-2-氰基丙烯酸乙酯缩合后，以Dowtherm A为溶剂，经Gould-Jacobs环合后再经POCI,氯代、与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺作用得7-异丙氧基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉，最后经氢溴酸脱异丙基、1- 溴3-氯丙烷取代及引入甲基哌嗪得伯舒替尼，总收率约21%。关键词:伯舒替尼;酪氨酸激酶抑制剂:抗肿瘤药;合成中图分类号: R979.1*9文献标志码: A文章编号: 1001-8255 (2013) 11-1086-03Synthesis of BosutinibCHEN Hong, WANG Yingli*, LIU Tongbin(Shanghai Modern Hassen (Shangqiu) Pharmaceutical Co, Ltd, Shangqiu 476000)ABSTRACT: Bosutinib was synthesized from 2-methoxy-5-nitrophenol by protection and reduction to give3-isopropoxy-4-methoxyaniline, which was subjected to condensation with ethyl 3-ethoxy 2-cyanoacrylate, Gould-Jacobscyclization in Dowtherm A, chlorination, reaction with 2,4-dichloro-5-methoxyaniline to afford 7-isopropoxy-6-methoxy-4- (2,4-dichloro-5-methoxyanilinyl) quinoline-3-carbonitrile, followed by deprotection, substitution and condensation with4-methylpyperizine with an overall yield of about 21 %.Key Words: bosutinib; tyrosine kinase inhibitor; antitumor drug; synthesis伯舒替尼(bosutinib, 1)， 化学名为4-[(2,4- .料4-)],用二乙氧基丙腈、三氟乙酸等合成关键的二氣-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲中间体4-取代喹啉环。此法不但试剂昂贵(如三基哌嗪-1-基)丙氧基]-3-氰基喹啉，是美国惠氏氟乙酸)、不易购买，且总收率仅约13%，不适合制药公司开发的3-氰基喹啉类抗肿瘤药，对乳腺放大生产。癌细胞的增生、转移和突变均有较好的治疗作用1。本研究参考相关文献(4-8)，以2-甲氧基-5-本品在细胞内与底物竞争，抑制表皮生长因子受体硝基苯酚为原料，经异丙基保护酚羟基及硝基还酪氨酸激酶(EGFR-TK)磷酸化，阻断肿瘤细胞信原制得3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺(3)，与3-乙号的转导,从而抑制肿瘤细胞生长，诱导其调亡[23)氧基-2-氰基丙烯酸乙酯缩合得2-氰基-3-(3-异美国FDA于2012年9月首次批准1用于治疗对包丙氧基-4-甲氧基苯胺基)丙烯酸乙酯(4)，4以括伊马替尼(imatinib) 治疗不耐受或有抵抗的慢性Dowtherm A[即联苯-二苯醚(1 : 1)] 为溶剂,期、加速期或急变期费城染色体阳性(Ph*) 的慢性经Gould-Jacobs环合得关键中间体7-异丙氧基-6- .粒细胞白血病(CML),目前1尚未在我国获准上市。甲氧基 -4-氧代-1,4-二氢-3-氰基喹啉(5)。5经.1的制备多以 3-甲氧基-4- 羟基苯甲酸为原POCI;氯代芳构化得4-氯-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氰基喹啉(6)，6与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺作用收稿日期: 2013-03-04作者简介:陈洪(1970-), 男，工程师，从事药物合成研究。得7-异丙氧基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基通信联系人:王英利(1974-), 男，工程师，从事药物合成研究。苯胺基)-3-中国煤化工酸回流条件下Tel: 0370-2291739E-mail: wyl1953125@163.com脱除异丙基,fYHCN MH G代，最后引入.中国医药工业杂志Chinese Joumal of Pharmaceuticals 2013, 44(11)●1087.甲基哌嗪得到1，并进行工艺改进。制备3时，文芳胺基团再脱除异丙基，最后连接7-位3-氯丙烷献[4]用铁粉和氯化铵还原，不适合工业生产;本.基，收率较高。脱异丙基时，文献[5]用无水三氯研究用Pd/C催化氢化。制备7-(3-氯丙氧基)-6-甲化铝,但选择性不好，生成部分6-位甲基脱除产物氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉本研究改用氢溴酸，效果较好。改进后的工艺总(9)时，文献(47)多先将7-位羟基用3-氯丙烷基取收率约21%，较适合工业化生产。1的合成路线代后，再连接4-位的芳胺基团，本研究先接4-位见图1。PdC H2Dowtherm ANH2 -NOCN POCI,CNHHN^yCchINCN av~Br1图11的合成路线实验部分将3(40g, 0.22 mol)、3- 乙氧基-2-氰基丙2-异丙氧基-1-甲氧基4-硝基苯(2)烯酸乙酯(40g, 0.24 mol)和甲苯(100 ml)加至将2-甲氧基-5-硝基苯酚(60.0g, 0.36 mol)溶250 ml三颈瓶中。加热搅拌回流反应6h,冷却至于DMF (300 ml)，加入碳酸钾(75.0 g, 0.54 mol)。室温，析出白色固体。抽滤，滤饼用乙醇重结晶，搅拌下缓慢滴加2-溴丙烷(90 ml, 0.98 mol)，于得白色固体4(58g, 88% )，mp 122~ 124 C (文100 C反应5 h。将反应液倾入水(1 L)中,析出固体。献[4:收率84%, mp 120~ 125 C)。用水洗至中性后用乙醇洗涤，减压干燥，得浅黄色7-异丙氧基-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-固体2(67.45g, 90%), mp82~83 C (文献4: .氰基喹啉(5)收率88%，mp82~ 85 C)。将4(40.0g, 0.13 mol)和Dowtherm A溶剂3-异丙氧基4-甲氧基苯胺(3)(600 ml)加至1 L三颈瓶中，氮气保护下于250 C将2(50g，0.24 mol)、10% Pd/C(3 g)和乙醇反应2.5h,冷却至室温，析出棕黄色固体。抽滤，(100 ml)加至500 ml三颈瓶中，用氮气置换3次滤饼用石油醚(50 ml)洗至灰白色，然后用乙酸乙空气后通入氢气，搅拌加热至50~55 C，常压酯(150 ml)重结晶，干燥得淡黄色固体5(25.5 g, .催化氢化至不吸氢为止。3 h后抽滤，滤饼用乙醇75% ), mp>300 C (文献:收率81%，mp>(20 mlx2)洗涤，合并滤液和洗液，减压浓缩，得300 C )。棕色油状物3，直接用于下步反应。4-氯-7-异丙氧基-6-甲氧基-3-氰基喹啉(6)2-氰基-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯胺基)丙将5(中国煤化工氯氧磷(21.7 ml,烯酸乙酯(4)232.31 mYHCNMH G中，加热回流反●1088●中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(11)应8 h,减压蒸除三氯氧磷，剩余物加饱和碳酸钾物中加入乙酸乙酯(25ml)和饱和碳酸氢钠溶液溶液(约110 ml)调至pH 7,用氯仿(20 mlx3)萃(25 ml)，有机层用饱和盐水(20 mlx2)洗涤，经取，合并萃取液，减压浓缩，剩余物经硅胶柱色谱无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余物经[流动相:石油醚-乙酸乙酯(3 : 2)]纯化，得淡硅胶柱色谱[流动相:氯仿-甲醇(3 : 2)]纯化，黄色固体6(13.5g, 84%)，mp212 C (文献5]:得1(5.32 g, 78%)，mp 116~ 119 C (文献[7]:收率86%，mp210~ 214 C)。收率75%, mp116~ 120 C)。纯度98.7% [HPLC7-异丙氧基-6-甲氧基4+(2,4-二氯-5-甲氧基归一化法:色谱柱Lichrospher-C1s 柱(4.6 mmx苯胺基)-3-氰基喹啉(7)250 mm，5μm); 流动相甲醇.乙腈(1 : 10);检将6(20g, 73 mmol)、2,4-二氣-5-甲氧基测波长260 nm;流速1 m/min;柱温30 C]。MS苯胺(19.8g，103 mmol)、吡啶盐酸盐(1.2 g,和'hNMR确证结构。10.4 mmol)及异丙醇(200 ml)加至500 ml单颈瓶中，加热回流反应6h,析出淡黄色固体。冷却.参考文献:后抽滤，滤饼用乙醇重结晶，干燥得淡黄色固体.1] Jallal H, Valentino ML, Chen G, et al. A Src/Abl kinase7(29.4g, 94%), mp167~ 169 C。MS-ESI (m/z): .inhibitor,SKI-606, blocks breast cancer invasion growth and432[M+H]*.metastasis in viro and in vivo [J]. Cancer Res, 2007, 67(4):1580-1588.7-羟基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺[2] Vultur A, Buettner R, Kowolik C, el al. SKI 606 (bosutinib),基)-3-氰基喹啉(8)a novel Src kinase inhibitor, suppresses migration and将7(30.24 g, 69.95 mmol)、48 %氢溴酸invasion of human breast cancer cells [J]. Mol Cancer Ther,(100 ml, 0.7 mol)和三氯甲烷(100ml)加至2008, 7(5): 185-1194.500ml单颈瓶中，于85C反应3h,析出黄色固体。[3] Kim LC, Song L, Haura EB. Src kinases as therapeutic targets抽滤，滤饼用水(20mlx3)洗涤，干燥后得黄色固.for cancer [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2009, 6(10): 587-595.体8(21.8g, 80% ), mp211 ~ 214 C。MS-ESI (m/z):4] Wissner A, Berger DM, Boschelli DH, et al. 4-Anilino-6,7-390[M+H]*.dialkoxyquinoline-3-carbonitrile inhibitors of epidermal7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基4-(2,4-二氣-5-甲growth factor receptor kinase and their bioisostericrelationship to the 4-anilino-6,7-dialkoxyquinazoline氧基苯胺基)-3-氰基喹啉(9)inhibitors [J].J Med Chem, 2000, 43: 3244-3256.将8(15.61 g, 40 mmol)和DMF(100 ml)加至[5] Boschelli DH, Ye F, Wang YD, et al. Optimization of500 ml三颈瓶中，搅拌溶解后加入碳酸钾(9.95 g,4-phenylamino-3-quinolinecarbonitriles as potent inhibitors72 mmol)和1-溴-3-氯丙烷(5.94 ml, 60 mmol)，of Sre kinase activity [J]. J Med Chem, 2001, 44(23):于60 C反应3 h,冷却后将反应液倾入水(500 ml)3965-3977.中，析出絮状固体。抽滤，滤饼用丙酮(100ml)重[6] Sutherland KW, Feigelson GB, Boschelli DH, et al. Process结晶，干燥后得类白色固体9(13.44g, 72%)，mpfor preparation of 4-amino-3-quino-linecarbonitriles: US,20050043537 [P]. 2005-02-24.190~ 196 °C (文献甲收率70% ,mp 191 ~ 195 C)。[7] Xiao JY, Guan HX, Xu s, et al. Synthesis of bosutinib from伯舒替尼(1)3-methoxy-4-hydroxybenzoic acid [J]. Molecules, 2010,将9(6.0g，12.85 mmol)加至150 ml三颈瓶中，15(6): 4261-4266.加入DMF(50 ml)、碳酸钾(2.66 g, 19.28 mmol)、[8] Cao X, You QD, Li zY, et al. The design, synthesis and碘化钠(0.55g, 3.50 mmol)和4-甲基哌嗪(3.3 ml,biological evaluation of 7-alkoxy 4-heteroarylamino-3-38.56 mmol)，于80 C反应18h,抽滤，滤饼用cyanoquinolines as dual inhibitors of c-Src and iNOS [J].DMF洗涤，合并滤液和洗液，减压浓缩，剩余Bioorg Me中国煤化工-6209.fYH{CNMHG