叶酸的合成

Chinese Jourmal of New Drugs 2001.Vol. 10 No.12中国新药杂志2001年第10卷第12期(90mL) ,控制反应液温度不超过10C ,保持0~ (C8 - CH;)14.150( Cl0-CH3 )14.850( Cl2-CH),5C反应1h,用2motL~1NaOH调pH至8.0,加100. 880(C1 ),71.015( C2' ),64. 977(C3' ), 29.166入硼氢化钠( 1. 2g, 0. 032mol),保持10C 反应(C4' ),69.352C5' ),21.051( C6' ), 40.418( NMe2 ),30min,用3motL-1盐酸调pH至2.5,保持反应.94.341(C1" ),34.407(C2" ),72.753( C3”), 78.38310min用2mot L-1 NaOH调pH至11二氯甲烷萃(C4" ),65. 692(C5" ), 18.370(C6" ),21. 881(C3”-取300mL X3),合并有机相,无水硫酸镁干燥减CH3), 49.199( C3”OCH3 ), 82. 745( C1"),72. 867压蒸干得粗品。粗品用乙醚重结晶,得红霉素胺(C2"), 71.969(C4"), 71.037(C5" ),59.029(C7")20.7g收率70. 1% mp127~ 132C(文献3 ]收率为与文献6结构确证的波谱数据一致。69.9% mp125~ 128C ) ,EI-MS :m/z 734[ M+ ],576讨论[ M+-CgH16O2N ]3 2( 2-甲氧基乙氧基)乙缩醛( 4 )的合成文献s缩合反应操作中红霉素胺和缩醛的当量在反应瓶中加入乙二醇独甲醚(175mL2.22配比为1:2.7因反应不完全我们在实验过程中发现mol)搅拌下加入钠丝( 11. 5g 0. 5mol )待钠丝完全当量比增至1:5同时增大乙腈用量反应物溶解完.反应继续搅拌10min加入溴乙缩醛( 80. 0mL 0.5全效果良好。mol)加热回流8h过滤滤饼弃掉滤液减压蒸馏,[作者简介]金洁( 1962- )女主管技师。主要从事微生物得55.8g ,bP2mHg71~75C ,收率58. 1%(文献[4]药物的研制工作。联系电话( 010 )63165267 E-mail :Ling. J@收率为69. 9% ,bp2. 8mnHg6O ~ 61C ) ,EI-MS m/z 191FM365. como .[M*-H],17 M+ -CH3]参考文献]4地红霉素( 5 )的合成3][1] Wilsmith , E. The reaction of erythromycin hydrazone with nitrous .在反应瓶中加入2( 2-甲氧基乙氧基)乙缩醛acid. A new route to erythromycylaminE J ] Tetrhedrom Lett ,1972 ，( 12g 0.0625 mol),含水乙腈( 120 mL ,96%乙腈,(1):29- 30.4%水),对甲苯磺酸(150mg,0.789mmol),室温搅[2] Massy EH Kichell B Martin LD et al. EryhomyeylamninJ] Te-拌5h分次加入红霉素胺(9g,0.0122mol)反应液trahedron Lett ,1970 (2):157- 160.澄清搅拌至20h,停止反应，浓缩至干,硅胶柱层[3] Wildsmith E. Production of erythromyeylmine compunds[P] USPatent 3790599 ,1974- 02 - 05.析,以二氯甲烷甲醇三乙胺( 300:10:1 )洗脱得化[4] Beal KF Thor CB. Water soluble alokyacetalss of palyvinyn Aloohl合物地红霉素(9.44g,92.4%X文献[5]收率[J]J Polymer Sai ,1946 ,1( 6):540 - 548.84.5% ),MS( FAB ):m/z 835.6[ M ]。"CNMR[5] McGll JM. One step process of dirthromyeir[ P 1 EP 0535900A1,(CDCl; )8: 177. 018( C1 ),44. 401( C2 ),76. 7491992-09-28.(C3),44. 488( C4 ),79. 212( C5 ),74. 529( C6 )， [6] Counter FT Ensminger PD Peston DA et al . Symtheis and an-timicrobial evaluation of dirthromycin a new macrolide antibiotic39.244 C7 )29.343C8) 66.073( C9 )27.543( C10),derived from erythromycin[ J ] Antimicrob Agents Chemother ,72. 725( C11 ),74. 346( C12 ),76. 410( C13 ),21. 5191991 356)1116- 1126.(C13- CH2 ),11. 246( C13 - CH3 ),12. 926( C12 -CH3)9.010(C4- CH, ),24.711(C6- CH3 ),20. 747(收稿日期2001-04- 19)叶酸的合成郑连义康怀萍,刘红梅(河北科技大学化学与制药工程学中国煤化工. [摘要]目的以二亚胺作为中间体合成叶酸。方法:以1 ,1:MYHCN MH氨基苯甲酰L_谷氨酸为原料生成二亚胺二亚胺与三氨嘧啶硫酸盐反应生成叶酸。结果与结论:合成了叶酸总产率可达6.5% ,本工艺简单易行。[关键词]叶酸;1 1 3 ,3-四甲氧基-2-丙醇;N_对氨基苯甲酰-L谷氨酸.一921-Chinese Jourmal of New Drugs 2001.Vol. 10 No.12中国新药杂志2001年第10卷第12期[中图分类号] R914.5 ;R977.4 [ 文献标识码]B [ 文章编号] 1300 - 3734( 2001 )12-0921-02Synthesis of folic acidZHENG Lian-yi ,KANG Huai-ping ,LIU Hong-mei( Department of Chemical Engineering ,Hebei University of Scienceand Technology ,Shijiazhuang 050018 ,China )[ Abstract ] Objective :To synthesize folic acid by using a novel dimine as an intermediate. Meth-ods :The dimine was formed by reacting 1 ,1 3 ,3- tetramethoxy-2 propanol with p-aminobenzoyl-L-glutamic acid. Folic acid was synthesized from the dimine and triaminopyrimidinone sulphate. Resultsand Conclusion Folic acid was prepared with the yield of 65.5% . The new process is simple and con-venient.[ Key words ] folic acid ip-aminobenzoyl- L -glutamic acid ;1 ,1 3 3-tetramethoxy-2- propanol叶酸为用于鸡、猪等禽畜的抗贫血药物。动物氯化、缩合、还原、环合而成。此工艺流程长、收率体内缺少叶酸时则生长受阻,食 欲减退,羽毛发育低、生产成本高31。本研究采用11 3 3-四甲氧基_不良等121。2-丙醇和对苯胺L-谷氨酸为主要原料进行合成简叶酸传统的合成路线以硝基苯甲酸为原料经酰化了工艺流程。HOOHC-1实验部分第2步是二亚胺与三氨嘧啶硫酸盐反应生成叶酸2往装有搅拌和温度计的100mL五口瓶中加入1 ,步反应叶酸的总产率为65. 5%( 83% x79% )133四甲氧基2-丙醇1B.6g20mmol和1molL1叶酸的含量分析采用HPLC法,色谱柱为:Cis的盐酸在氮气保护下搅拌5min然后添加10.65g( 4.6mmX 150mm )柱流动相CH;OHH2Q 30:70 ,( 40mmol)N_对氨基苯甲酰~ L谷氨酸( 2) ,在50C用H3PO4调pH=4)流速:1. 0mL: min-1 检测波搅拌1h后添加200mL水,在室温下放置24h析出长:UV254nm。在此条件下,合成的叶酸样品的保结晶过滤、水洗真空干燥得10. 1g二亚胺(3),含留时间为4.3min与叶酸标准品保留时间相同。水4% ,熔点172~ 178C ,产率为理论产率的在叶酸结晶前要减压浓缩结晶后的母液可以83% ]在氮气保护下加入水20mL硫化钠2. 52g重复使用以提高收率。和6.1g(3)用2mot L '的Na2CO3调pH至6。加[作者简介]郑连义( 1950- )男副教授。主要从事药物入2.39g三氨嘧啶硫酸盐(4)在室温下慢慢搅拌并化学的教学和科研工作。联系电话( 0311 )632185。用Na2CO3维持pH=6反应4h,得棕红色的混合[参考文献:物。用20mL水将混合物稀释到250mL经活性炭吸附精制、硅胶柱分离、浓缩、结晶得6.1g纯度为[1] Armesen E. Serum total homocysteine and coronary heart disease[J] IntJ Epidemiol ,1995 24( 4):704 - 709.98%的叶酸( 6)经液相色谱分析此步叶酸的产率[2] Chasan- Taber L. A prospective study of folate and vitamin B. sub.是二亚胺理论产率的79%。2结果 与讨论中国煤化工本研究中叶酸的合成共有2步:第1步是由1，[3]YHCNMHG京化学工业出版社1997.1 3 3-四甲氧基丙醇在酸性条件下与N-对氨基苯97(收稿日期2001-08-22修回日期 2001- 10-22 )甲酰~ L谷氨酸的氨基进行缩醛反应,生成二亚胺。_ 92万左数据