氟康唑的合成

华西药学杂志WCJ. PS2005 20 3)241 ~ 242*工艺技术*氟康唑的合成王健祥(泰州职业技术学院江苏泰州225300)摘要:目的改进氟康唑( fuconzole 1的合成工艺。方法用间二 氟苯为起始原料经四步反应制得氟康唑合成过程中分别采用聚乙二醇等作相转移催化剂。结果所得 氟康唑产物符合《中国药典》2000年版标准。结论产 品纯度达98. 5%以上,工艺可靠质量稳定。关键词氟康唑相转移催化;合成中图分类号:R978 .5 ,TQ463文献标识码A文章编号:1006 - 0103( 2005 )03- 0241-02Synthesis of fluconazoleWANG Jian - xiang( Taizhou Polytechnical Institte , Taizhou 225300 ,China )Abstract : OBJECTIVE To improve the synthetic technology of fluconazole. METHODS Fluconazole was produced by 4 steps reactionswith m - difuorobenzenes as starting material , and PEG as phase - transfer catalyst in synthesization. RESULTS The product could removeimpurity of identical structure after rerstallzation ,with a yield above 50% . CONCLUSION The purity of product is above 98. 5% ,Thequality is stable and the process was reliable.Key words : Fluconazole ;Phase transfer catalyst SynthesisCLC number :TQ463 , R978.5Document code :AArticle ID : 1006 - 0103( 2005 )03 - 0241-02.氟康唑( fluconazole ,1 )化学名为2-(24-二氟路线有两条(图1)由于路线B需格氏试剂、乙醚苯基)-1 3-双(1H-124-三唑-1-基丙-2-和超声波振荡搅拌还用层析法精制产品等规模生.醇能强烈而持续地抑制真菌的甾醇合成高效、低产难度很大。路线A条件相对温和,分离精制也较毒、抗菌谱广并能透过血脑屏障是抗深部真菌的方便适应工业化生产。为此选用路线A合成了1首选药物。并进行了部分工艺改进。1工艺路线文献报道1合成路线有多种19]。常用的合成路线A[1]9只)HDCCH2ClCCH2C1Hc-ccH-N含HN当pN~-H:C -CCH-NKGCICH2CCIyF(CHJ)sSOlAlCI,NaHCO3NaOHK2COzF、(4)5)(i(23)路线B2]OH0HMgCl，CICH2 -C - CH2Cl叭v -HC -CCH- N药CHMgCL__.,F.CICH2-C- CH:CL.H岛KCO:F(6)中国煤化工(1)图1 氟康唑的A、B两条合成路线MHCNMHGFig1 Synthesis routes of fluconazole A and BFriedel - Crafts反应按文献3]加以改进并考察了反应条件将(冰解改为水解温度0C~5C提高作者简介:王健祥( 1958- )男江苏泰兴高级工程师副教授主要从事化工、药学方面的教学和研究。242华西药学杂志第20卷到常温)并免去了用二氯甲烷提取和环己烷重结晶45C ~47C ;GC 分析含量> 98%。的操作,直接从水中即可得到类白色结晶3 ,收率2.2 a-(1H-1 2 A三氮唑-1-基)-2 A-二氟90%以上。缩合反应是三氮唑的烷基化反应用碳苯乙酮4 )的制备酸钾作中和脱酸剂，参照文献3] ,以PEG600作为固1 x10ml烧瓶中依次加入碳酸钾36 g. 液相转移催化剂。3与1H-1 2 A-三氮唑反应(0.26 mol)1H-1 2 A-三氮唑70g 1.0 mol和化并进行卤代烷反应对后处理进行改进得到化合物合物3)76.2 ( 0.4 mol入EtCN 200 ml和PEG600 104。4与三甲基碘化砜反应增加一个碳原子使羰基g搅拌回流反应4~5 h过滤除去碳酸钾,减压浓形成环氧化物采用相转移方法并比较了聚乙二醇.缩异丙醇重结晶得4 66g淡黄色晶体收率71%( PEC400、600、1000 ) TEBA、C16Hx2MezNBr等4种季(文献582.6 % ) ,mp 103C ~ 105C。铵盐和冠醚。综合考虑催化效果和制造成本等因2.3 1-[a-(24-二氟苯基)]-2 ,3-环氧丙素选用PEG600作为相转移催化剂,在反应结束基-1H-12A-三氮唑甲磺酸盐(5)的制备后并让产物5 )立即形成甲磺酸盐使其趋于稳定1x 10 ml烧瓶中加入4 1385 (0.23 mol)三甲便于重结晶得到精制品再在碱性条件下开环并与基碘化砜44 g0.21 mol) 甲苯400 ml、20 % NaOH1H-1 2 A-三氮唑缩合形成目标产物1)合成过水溶液370g及PTC Cat2 go加热搅拌反应3~5程中有两次与1H-1 2 A-三氮唑缩合,由于1H -h分出有机层水层用乙酸乙酯提取( 20 mlx3)与12A-三氮唑的双重反应性除生成N-1取代产反应液合并用甲磺酸成盐无水乙醇重结晶烘干物以外碱性太强时还生成N-4取代产物4],从而得5 36g白色粉末收率50 % ;mp 133C ~ 137C。构成杂质(3%~ 10% Y图2)由于两者结构相近，2.4氟康唑( 1的制备简单溶剂精制难以除去,作者从反应液入手对文献按文献5]方法制备得1 ,mp 138C~ 141C收方法1进行改进并参照文献5)将原精制方法用1:率50%产品质量符合《中国药典》>2000年版标准中34倍的石油醚和乙酸乙酯混合溶剂改成1:5异丙.各项指标产品纯度达98. 5%以上。醇进行重结晶,-次精制产物经HPLC测定，达到相3结论关物质含量<1.5%。QHOH改进后的氟康唑合成工艺,用间二氟苯为起始SN-H:C-C-CH2-N5-H:C-C-CH.-NCN9原料经4步反应制得氟康唑合成过程中了采用相转移催化技术工艺条件相对温和分离精制也较方便工艺可靠质量稳定较适应工业化生产。氟康唑(1)相关杂质(杂质)图2合成过程中的目标物和杂质参考文献:ig 2 Fluconazole and impurity in synthesis process2实验部分[1 ] USP 440216 Antifungal 1 3- bis - tiaxoly - 2 - propanol derivative[P] 1983( CA 1983 99 vol 382467q)2.1 a.-氯-2 A-二氟苯乙酮( 3 )的制备[2]李永福. 氟康唑及其类似物的合成方法改进J]中国医药工在500 ml三口烧瓶中加入无水三氯化铝146. 6业杂志1990 2(4):152f1.1 mol)间二氟苯114 g( 1.0 mol )搅拌加热溶[3] 常瑜,王明文,王秀兰. 2.2a-(1H-124三氮唑- 1-基)-2A-二氟苯乙酮的合成J].中国药物化学杂志2001 ,解再冷至常温慢慢滴加氯乙酰氯1138 1.0 mol ),11(5)287滴毕在50°C ~55C继续反应4~5h水解结晶、抽[4]盛春泉张万年季海涛等. 1-[2-(24-二氟苯基)-2,滤、5%稀盐酸水洗涤( 200 mlx2),最后用5%的3-环氧丙基]-1H-12A-三氮唑甲烷磺酸盐的合成[J].NaHCOz水溶液洗涤( 120 ml x2) ,抽滤干燥得化合物中国医药工业杂志2003 ,34( 7)3213为189g粗品,减压蒸馏收集120C~ 122C/[5] 莫安国谢庆朝,吴瑞芳等.氟康唑相关物质的分离与鉴定[J]. 中国医药工业杂志1995 26( 1):18- 0.098MPa馏分172g ,白色结晶,收率90% ,mp收稿|中国煤化工fYHCNMHG